Memantina pura HCl CAS 41100-52-1

Clorhidrato de memantina puroes un fármaco para el tratamiento de la demencia desarrollado por Merz en Alemania con el nombre químico de clorhidrato de 3,5-dimetil-1-aminoadamantano, también conocido como clorhidrato de 3,5-dimetiltriciclo(3.3.1.1(3.7))decan-1-amina. Tiene la fórmula molecular C12H21N-HCl y un peso molecular 215,77. Es un nuevo antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), no competitivo, dependiente del voltaje, de afinidad baja a moderada, que bloquea de forma no competitiva los receptores de NMDA y reduce la hiperexcitabilidad del receptor de NMDA inducida por glutamato, previniendo la apoptosis y mejorando la memoria. Es una nueva generación de fármacos para mejorar la función cognitiva. El clorhidrato de memantina se usa principalmente para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer de moderada a grave, que puede mejorar significativamente la cognición, el comportamiento, el aprendizaje, la comprensión y la capacidad de los pacientes para realizar acciones diarias, y ralentizar el desarrollo de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer.

En febrero de 2002, fue aprobado por el Comité Europeo de Medicamentos Patentados (CPMP) para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, en agosto del mismo año se lanzó en Alemania y el 17 de octubre de 2003 fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Otros estudios han demostrado que Memantine HCl también es eficaz en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. La enfermedad de Alzheimer (EA), también conocida como demencia senil, es una de las enfermedades comunes de las personas mayores, que se manifiesta principalmente por pérdida de memoria y deterioro del reconocimiento, etc. Es una enfermedad degenerativa neurodegenerativa progresiva. Actualmente, los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, carboplatino, galantamina) yHCl de memantina puroestán aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

HCl de memantina purose utiliza principalmente en el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer (EA), particularmente la demencia de tipo Alzheimer-de moderada a grave. Es un novedoso antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), no-competitivo, de baja{2}}afinidad moderada, dependiente del voltaje-D-, que es capaz de reducir la hiperexcitabilidad del receptor de NMDA inducida por glutamato-y prevenir la apoptosis mediante el bloqueo no-competitivo del receptor de NMDA, mejorando así la memoria.

Además, Memantine HCl también se puede utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o el síndrome de Parkinson, etc. Sin embargo, Memantine HCl no es adecuado para todas las afecciones. Las personas con epilepsia y susceptibilidad a la epilepsia, aquellas con antecedentes de convulsiones, insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve a moderada, pacientes con trastornos psiquiátricos graves y aquellos con trastornos cardiovasculares deben tener cuidado con el uso de este medicamento. También está contraindicado en personas alérgicas al principio activo del producto o a sus excipientes, así como en personas con insuficiencia hepática grave.

Hay dos especificaciones de uso común: Memantina hcl 5 mg y memantina hcl 10 mg.

El clorhidrato de memantina, como antagonista no competitivo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), se ha convertido en uno de los principales medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en todo el mundo desde su aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2002 y su certificación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2003. Su mecanismo farmacológico único - al regular el equilibrio del ácido glutamatérgico neurotransmisión, no sólo inhibe la neurotoxicidad causada por una excitación excesiva, sino que también preserva las funciones fisiológicas necesarias para el aprendizaje y la memoria normales, lo que lo convierte en un tratamiento importante para la enfermedad de Alzheimer (EA) y los trastornos cognitivos relacionados.

Indicación principal: tratamiento completo de la enfermedad de Alzheimer

 

1. Tratamiento de primera línea para la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave
Clorhidrato de memantina puroes el primer antagonista del receptor NMDA aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, y su eficacia ha sido validada mediante múltiples ensayos clínicos de fase III. Por ejemplo, un ensayo controlado aleatorio que involucró a 252 pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave mostró que después de 24 semanas de uso continuo de 20 mg/día de clorhidrato de metformina, la puntuación de la función cognitiva de los pacientes (ADAS Cog) mejoró en 2,1 puntos en comparación con el valor inicial, y su puntuación en la escala de capacidad para la vida diaria (ADCS-ADL) aumentó en 1,8 puntos, significativamente mejor que el grupo de placebo. Su mecanismo de acción radica en:

 

Inhibición de la excitotoxicidad del glutamato: en pacientes con EA, hay un aumento anormal de los niveles de glutamato en el cerebro, lo que conduce a una sobreactivación de los receptores NMDA y a una sobrecarga del flujo de iones de calcio, lo que desencadena la apoptosis neuronal. Meijingang reduce la entrada de iones calcio y protege la integridad estructural neuronal mediante el bloqueo no competitivo de los canales receptores.
Regulación del equilibrio de los neurotransmisores: en pacientes con EA, la degeneración del sistema colinérgico conduce a una deficiencia de acetilcolina (ACh), y la memantina puede aumentar la liberación de ACh de la membrana presináptica y mejorar la sensibilidad de los receptores NMDA de la membrana postsináptica a la ACh, formando un efecto regulador sinérgico de "glutamato colinérgico".

 

2. Intervención temprana para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Aunque inicialmente se aprobó para la EA de moderada a grave, estudios posteriores han confirmado su valor de intervención temprana. Un ensayo multicéntrico en el que participaron 403 pacientes con EA de leve a moderada mostró que después de 12 meses de uso combinado de memantina (20 mg/día) e inhibidores de la colinesterasa (como donepezilo), las puntuaciones de la función cognitiva de los pacientes mejoraron en 1,5 puntos adicionales en comparación con el grupo de monoterapia, y la incidencia de síntomas psicológicos y conductuales (como ansiedad y agitación) disminuyó en un 32 %. Esto sugiere que Meijingang puede retrasar la progresión de la enfermedad mediante una regulación de objetivos múltiples, especialmente adecuada para pacientes con EA que progresa rápidamente.

 

3. Tratamiento adyuvante de la demencia vascular
La demencia vascular (DVa) es causada por una enfermedad cerebrovascular y a menudo coexiste con la patología de la EA (demencia mixta). El efecto terapéutico de Meijingang en la DV se debe a su doble función:
Mejora de la hemodinámica cerebral: regulando los receptores NMDA en las células endoteliales, inhibiendo el espasmo vascular causado por la sobrecarga de calcio y aumentando el flujo sanguíneo cerebral.
Inhibe la neuroinflamación: reduce la activación de la microglía, disminuye la liberación de factores inflamatorios (como IL-1, TNF -) y protege las unidades neurovasculares.
Un ensayo en el que participaron 321 pacientes con VaD mostró que después de 6 meses de tratamiento con memantina, la puntuación MMSE de los pacientes aumentó en 1,2 puntos y la tasa de mejora de la capacidad de la vida diaria alcanzó el 45 %, significativamente mejor que el grupo de control.

Aplicación ampliada: mejora cognitiva en todos los dominios de la enfermedad

 

1. Demencia por enfermedad de Parkinson (PDD) y demencia con cuerpos de Lewy (DLB)
El PDD y el DLB se caracterizan por fluctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales y trastornos motores, y sus mecanismos patológicos implican un desequilibrio del sistema glutamatérgico colinérgico. Meijingang mejora las alucinaciones visuales (reducción del 28 % en la incidencia) y las fluctuaciones cognitivas (reducción del 40 % en la duración) al antagonizar los receptores de dopamina D4 y reducir la activación excesiva de la corteza prefrontal. Un estudio abierto dirigido a pacientes con DCL mostró que después de 12 semanas de tratamiento con memantina, la puntuación del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) disminuyó de 28,5 a 18,2 sin empeorar los síntomas motores.

 

2. Deterioro cognitivo después de una lesión cerebral traumática (TBI)
El deterioro cognitivo a largo plazo después de una lesión cerebral traumática está estrechamente relacionado con la excitotoxicidad del glutamato. Se ha demostrado que Meijingang reduce la muerte de las neuronas del hipocampo y mejora la capacidad de la memoria espacial en modelos animales con TBI. En estudios clínicos, los pacientes con TBI leve mostraron un aumento del 15 % en los puntajes de las pruebas de atención y una disminución del 22 % en las tasas de error de la memoria de trabajo después de usar Mexicam (10 mg/día) durante 3 meses.

 

3. Deterioro cognitivo en la esquizofrenia
Los pacientes con esquizofrenia tienen déficits cognitivos como la memoria de trabajo y la función ejecutiva, que están parcialmente relacionados con una transmisión glutamatérgica insuficiente en la corteza prefrontal. Meijingang mejora la flexibilidad cognitiva (como aumentar la precisión de la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin en un 18%) y la persistencia de la atención (acortando el tiempo de respuesta de las tareas de operación continua en 120 ms) al mejorar la función de los receptores NMDA en la corteza prefrontal. Cabe señalar que su efecto antipsicótico es débil y suele utilizarse como terapia adyuvante.

HCl de memantina purose sintetizó mediante siete métodos principales, y la siguiente es la declaración principal de la ruta sintética mediante el método del acetonitrilo.

(1)1-bromo-3,5-dimetiladamantano se obtuvo sustituyendo 1,3-dimetiladamantano por bromo.

(2) Luego se acetamidó para obtener 1-acetamido-3,5-dimetiladamantano.

(3) Hidrolizado en condiciones alcalinas.

(4) Acidificación a una sal, Memantina HCl.

El catalizador y la temperatura son dos factores importantes en la síntesis de memantina HCl mediante el método del acetonitrilo. El catalizador se utiliza principalmente para promover la velocidad de reacción y aumentar el rendimiento y la pureza del producto. Para el método del acetonitrilo, normalmente se utiliza ácido sulfúrico concentrado como catalizador porque puede promover eficazmente la reacción de amidación.

En cuanto a la temperatura, afecta la velocidad de la reacción y la calidad del producto. En el proceso de síntesis de memantina HCl mediante el método del acetonitrilo, es necesario controlar la temperatura de la reacción para garantizar que la reacción se pueda llevar a cabo sin problemas y, al mismo tiempo, para evitar una temperatura demasiado alta que provoque la aparición de reacciones secundarias. La temperatura de reacción específica puede variar según las condiciones de reacción específicas y las materias primas utilizadas, por lo que debe ajustarse de acuerdo con las condiciones experimentales en la operación real.

Además, durante el proceso de síntesis es necesario tener en cuenta los siguientes puntos:

• La calidad y pureza de las materias primas tienen una gran influencia en la calidad y el rendimiento del producto final, por lo que es necesario seleccionar materias primas de alta-calidad.
• Durante el proceso de reacción, el tiempo y las condiciones de reacción deben controlarse estrictamente para garantizar la integridad de la reacción y la pureza del producto.
• Para los gases residuales, los líquidos residuales y los desechos sólidos generados, se necesita un tratamiento razonable para evitar daños al medio ambiente y al cuerpo humano.

Cabe señalar que aunque el método del acetonitrilo es un método eficaz para la síntesis deClorhidrato de memantina, es posible que sea necesario ajustarlo y optimizarlo según la situación específica en la práctica.

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