Polvo de camptotecina CAS 7689-03-4

polvo de camptotecinaes un tipo de fármaco anticancerígeno vegetal con fórmula química de C20H16N2O4 y cristal de aguja de color amarillo claro. Insoluble en agua, soluble en cloroformo, metanol y etanol. Su solución muestra fluorescencia azul violeta-bajo la lámpara ultravioleta. Es fácil de deteriorar cuando se expone a la luz y ligeramente higroscópico. Muestra fluorescencia amarilla-verde cuando se expone a ácido sulfúrico concentrado. Se diluye con agua destilada para producir una fluorescencia amarilla-verde, que es alcalina. Reacciona con yoduro de potasio y bismuto para formar una precipitación de sal compleja de color rojo anaranjado. Se extrae de las raíces de Camptotheca acuminata o del fruto en polvo con disolvente orgánico. Debido a su alta toxicidad, debe extraerse con cuidado y tiene actividad antitumoral.. 10-La hidroxicamptotecina es menos tóxica en el tratamiento del cáncer intestinal, el cáncer rectal, el cáncer gástrico y la leucemia.

Se extrae de camptotheca acuminata distribuida en el centro sur-y suroeste de China. En 1976, el químico chino Gao Yisheng y otros sintetizaron con éxito la camptotecina racémica. La camptotecina (CPT) tiene un buen efecto sobre el cáncer gastrointestinal y de cabeza y cuello, pero tiene efectos secundarios en algunos pacientes. La actividad anticancerígena de la 10-hidroxicamptotecina es mayor que la de la camptotecina y también tiene un efecto curativo obvio sobre el cáncer de hígado y el cáncer de cabeza y cuello con menos efectos secundarios.

polvo de camptotecina(CPT) es un alcaloide de quinolina extraído de la singular planta china Camptotheca acuminata de la familia Gongtong. Su fórmula molecular es C20H16N2O4 y se presenta como cristales de color amarillo claro en forma de aguja. Desde su primer aislamiento y descubrimiento en 1966, los científicos han revelado sus múltiples actividades biológicas, como anti-tumoral, antiviral y anti-inflamatoria a través de-investigaciones en profundidad sobre su estructura química y mecanismos farmacológicos.

Uso principal: fármaco fundamental para la terapia antitumoral

 

La principal aplicación de este fármaco se centra en el tratamiento de tumores malignos. Inhibe específicamente la ADN topoisomerasa I (Topo I), bloquea el vínculo clave de la proliferación de células tumorales y se convierte en un fármaco anticancerígeno específico de la fase S-del ciclo celular.
1. Tumores del tracto digestivo: protocolos clásicos para el cáncer gástrico y el cáncer colorrectal
Tiene un efecto terapéutico significativo sobre el cáncer gástrico y puede aliviar rápidamente los síntomas, pero el período de alivio es relativamente corto (un promedio de 2 a 3 meses). La inyección intravenosa o la infusión arterial se utilizan comúnmente en la práctica clínica; por ejemplo, en pacientes con cáncer gástrico, se inyectan por vía intravenosa de 4 a 6 mg al día, se disuelven en solución salina fisiológica y se empujan lentamente. Para el cáncer colorrectal, la intubación a través de la arteria mesentérica inferior y la inyección arterial diaria de 6 a 8 mg de hidroxicamptotecina, combinada con 5-fluorouracilo (5-FU), pueden mejorar significativamente la tasa de control local.

 

Las investigaciones han demostrado que la combinación de camptotecina, oxaliplatino y capecitabina puede prolongar la supervivencia media de pacientes con cáncer gástrico avanzado a 12,3 meses.

2. Tumores de cabeza y cuello y cáncer de hígado: ventajas destacadas del tratamiento local
Los pacientes con cáncer epitelial de cabeza y cuello pueden tratarse con una inyección intravenosa de camptotecina (4-6 mg por día) o una infusión arterial local (10 mg por día). En el tratamiento del cáncer de hígado, la infusión arterial hepática de camptotecina (4 mg/día) combinada con terapia de hipertermia de alta frecuencia puede aumentar la tasa de reducción del tumor al 45 %.. 10 La hidroxicamptotecina, como derivado de la camptotecina, tiene una tasa de remisión objetiva del 32 % para el cáncer de hígado y tiene efectos secundarios de supresión de la médula ósea más leves.
3. Tumores del sistema hematológico: exploración y aplicación de la leucemia y el linfoma.

 

Tiene ciertos efectos terapéuticos sobre la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la leucemia mieloide crónica (LMC). Los pacientes adultos reciben una infusión intravenosa de 6 a 8 mg por día según su superficie corporal, con administración continua durante 30 días como un solo ciclo de tratamiento. Los estudios preclínicos han demostrado que la camptotecina puede inducir la apoptosis en la línea celular de leucemia K562 y su mecanismo está relacionado con la activación de la caspasa-3 y la regulación positiva de la relación Bax/Bcl-2.

4. Otros tumores sólidos: tratamiento complementario del cáncer de vejiga y de pulmón
En el tratamiento del cáncer de vejiga, la infusión intravesical de camptotecina (30-40 mg disueltos en 50 ml de solución salina normal) combinada con diatermia de alta frecuencia puede aumentar la tasa de remisión completa al 60 %. Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que recibieron una terapia combinada de camptotecina y cisplatino lograron una tasa de respuesta objetiva del 41 % y una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,2 meses.

Mecanismo de acción: intervención multiobjetivo para la supervivencia de las células tumorales.

 

La actividad anti-tumoral de la camptotecina se origina a partir de su inhibición específica de la ADN topoisomerasa I, y su mecanismo de acción presenta una característica multi-nivel y multienlace:
1. Bloqueo de fragmentación y replicación del ADN.
polvo de camptotecinase une al complejo escindible de ADN Topo I-, estabilizando la estructura del complejo y previniendo la reconexión después de que se rompe una sola cadena de ADN. La acumulación continua de daño en el ADN desencadena la activación de puntos de control del ciclo celular, lo que hace que las células de la fase S se detengan en la unión de la fase G2/M, lo que finalmente conduce a la apoptosis.

 

2. Efecto antiangiogénico
Puede regular negativamente la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e inhibir la formación luminal de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). Los experimentos con animales han demostrado que el tratamiento con camptotecina puede reducir la densidad microvascular del tejido tumoral en un 55% y disminuir el suministro de nutrientes del tumor.

3. Efecto regulador inmunológico
Al regular positivamente la expresión de moléculas coestimuladoras (CD80/CD86) en la superficie de las células dendríticas, se mejora su capacidad de presentación de antígenos. Los estudios preclínicos han confirmado que la combinación de camptotecina e inhibidores de PD-1 puede aumentar significativamente la proporción de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en modelos de ratón.

Aplicación clínica: formas farmacéuticas innovadoras y avances en la terapia combinada

 

En respuesta al problema de la escasa solubilidad en agua y la fuerte toxicidad de la camptotecina, los científicos han desarrollado una serie de derivados mediante modificación estructural y han explorado varios métodos de administración:
1. Traducción clínica de derivados solubles en agua-
Irinotecán: al introducir grupos ciclohexilpiperidina, su metabolito activo SN-38 tiene una actividad anticancerígena-1000 veces mayor que la camptotecina. La FDA lo ha aprobado como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico y la combinación de 5-FU/folinato de calcio puede prolongar la supervivencia media de los pacientes hasta 20,5 meses.
Topotecán: la introducción de grupos hidroxilo en el anillo E de la camptotecina aumenta 100 veces su solubilidad en agua. Aprobado para el tratamiento de segunda-línea del cáncer de ovario y del cáncer de pulmón de células pequeñas, con tasas de respuesta objetiva del 17% y el 22%, respectivamente.

 

2. Tratamiento preciso con administración local.
Perfusión de la vejiga: la perfusión intravesical de camptotecina combinada con terapia electroquímica puede mejorar la tasa de supervivencia libre de recurrencia a 2 años del cáncer de vejiga superficial al 78%.
Preparación de ungüento: el ungüento de camptotecina al 0,05% se utiliza para el tratamiento de la psoriasis vulgar. Después de 8 semanas de tratamiento, el índice de superficie cutánea (PASI) disminuye en un 65%, y su mecanismo está relacionado con la inhibición de la proliferación de queratinocitos y la inducción de la diferenciación.
3. Efecto sinérgico de la terapia combinada
Uso combinado con fármacos antiangiogénicos: la camptotecina combinada con bevacizumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico puede extender la supervivencia libre de progresión de 5,8 meses a 9,2 meses.
Uso combinado con inhibidores de puntos de control inmunológico: irinotecán combinado con nivolumab para el tratamiento del cáncer colorrectal microsatélite estable (MSS) logró una tasa de respuesta objetiva del 34 %, significativamente mayor que el grupo de monoterapia.

Expansión potencial: de la exploración de aplicaciones antitumorales a múltiples campos

 

Además del campo anti-tumoral, la actividad biológica de la camptotecina ha mostrado aplicaciones potenciales en aspectos antivirales, anti-inflamatorios, neuroprotectores y otros:
1. Terapia antiviral: inhibe la replicación del VIH y del VPH
Al interferir con la actividad de la integrasa del VIH, bloquea la integración del ADN viral en el genoma del huésped. Los estudios preclínicos han demostrado que puede inhibir la replicación del VIH-1, con una concentración inhibidora media máxima (IC ₅₀) de 0,1 μ M. Para la infección por VPH, la camptotecina puede regular negativamente la expresión del oncogén E6/E7 e inducir senescencia en la línea celular de cáncer de cuello uterino SiHa.

 

2. Antiinflamatorio y regulación inmune: psoriasis y artritis reumatoide
La camptotecina inhibe la activación de la vía NF - κ B y reduce la liberación de factores pro-inflamatorios como el TNF - y la IL-6. En modelos de psoriasis, la aplicación local de camptotecina puede reducir la expresión de IL-17A en lesiones cutáneas en un 70%. Los pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con derivados de camptotecina mostraron una disminución del 45% en el índice de hinchazón de las articulaciones.
3. Neuroprotección: enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson
Puede atravesar la barrera hematoencefálica-, activar la vía Nrf2/ARE, aumentar los niveles de glutatión (GSH) y reducir la apoptosis neuronal inducida por A - ₁₋₄₂ -. En modelos de enfermedad de Parkinson, el tratamiento previo-con camptotecina puede aumentar la tasa de supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra en un 40%.

polvo de camptotecina, un alcaloide de quinolina citotóxico, puede inhibir la ADN topoisomerasa (TOPO I). Medicamentos anticancerígenos-descubiertos por ME Wall y MC Wani en 1966 mediante un análisis sistemático de sustancias naturales.

La camptotecina se aisló de la corteza y las ramas de la camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, árbol de la felicidad) producida en China y se utilizó como tratamiento de la medicina tradicional china para el cáncer en su etapa inicial. La camptotecina tiene importantes propiedades anticancerígenas, baja solubilidad y altas características de reacciones adversas a los medicamentos en ensayos clínicos preliminares. Luego, los químicos farmacéuticos desarrollaron una variedad de camptotecina sintética y varios derivados basados ​​en estas características para aumentar los buenos efectos. Actualmente se han aprobado dos análogos de la camptotecina y la quimioterapia para el cáncer, como el topotecán y el irinotecán.

Síntesis de camptotecina: Es un alcaloide extraído de la raíz, piel y fruto de Camptotheca acuminata, una planta del género Eclipta de la familia Davidia. También se puede sintetizar. El polvo bruto de Camptotheca acuminata se empapó 10 veces con etanol al 80% durante 24 horas, se recogió el percolado y se concentró el etanol a presión reducida. De la solución concentrada todavía se toma una solución transparente, que se extrae con cloroformo. La solución extraída se destila para recuperar el cloroformo y secarla, y luego se agrega la solución de metanol. Después de enfriar y filtrar, la torta de filtración es camptotecina cruda. El producto bruto se recristaliza con disolvente mixto de metanol-cloroformo para obtener camptotecina. Para el jugo crudo de Camptotheca acuminata, el rendimiento total es de 0,03-0,04%.

La camptotecina es un alcaloide extraído de las semillas o la corteza de la raíz de Camptotheca acuminata, una planta de hoja caduca de la familia Davidia involucrata. Puede destruir directamente la estructura del ADN y la unión del ADN, y hacer que el ADN sea vulnerable al ataque de la endonucleasa, al tiempo que inhibe la ADN polimerasa y afecta la replicación del ADN. Es principalmente sensible a las células en proliferación. Es un fármaco específico del ciclo celular-que actúa en la fase S y tiene un ligero efecto letal en las células de las fases G1, G2 y M. Tiene un efecto inhibidor sobre una variedad de tumores animales y no tiene -resistencia cruzada con medicamentos antitumorales comunes. Cuando se combina con glicirricinato de monoamina, puede reducir la toxicidad sin reducir la eficacia. El mecanismo del tratamiento externo de la psoriasis es inhibir la mitosis de los queratinocitos que se dividen rápidamente, adelgazar la capa de células espinosas hiperplásicas, desaparecer la queratinización incompleta y volver a formarse la capa granular.

Después de la inyección intravenosa, la mayoría de los medicamentos se combinan con proteínas plasmáticas y la vida media-en plasma, riñón e hígado es de 30 minutos. El contenido de gastrointestinal, médula ósea y riñón es el más alto. Este producto se excreta lentamente, principalmente por la orina en su forma original, pudiendo excretarse un 17% en 48 horas. Se utiliza principalmente para el cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de vejiga, etc.

La camptotecina (CPT) es un alcaloide citotóxico de quinolina pirrólica y uno de los fármacos antitumorales naturales más estudiados, además del paclitaxel. Existe principalmente en la corteza del fruto o de la raíz de la singular planta china camptotecina de la familia del Gongtong.

1. ¿Por qué el polvo cambia de color y se separa después de dejarlo reposar?
El polvo de psoraleno es propenso a la degradación fotoquímica y a la oxidación lenta en condiciones de luz o humedad, formando impurezas coloreadas como estructuras de quinona, lo que hace que el color se vuelva amarillo o incluso marrón. La estratificación puede deberse a la absorción local de humedad y a la aglomeración, lo que sugiere que los componentes activos se han vuelto inestables.
2. ¿Por qué se enfatiza el término "anti-estático" durante el pesaje en el laboratorio?
El polvo de camptotecina es extremadamente ligero y seco, y tiende a generar electricidad estática, lo que puede causar flotación, adherirse a los instrumentos de pesaje y provocar pérdidas y contaminación cruzada-. Un riesgo más oculto es que la electricidad estática puede provocar altas temperaturas locales, acelerando la degradación de este compuesto térmicamente sensible.
3. ¿Se puede preparar la solución madre directamente con DMSO y almacenarla durante mucho tiempo?
No es factible. Aunque el dimetilsulfóxido (DMSO), como disolvente fuerte, puede disolver la camptotecina, acelerará la conversión de su forma de anillo abierto- (forma activa) a la forma ineficaz de ácido carboxílico cerrado-, especialmente durante el almacenamiento. Se recomienda utilizar un sistema tampón específico (como una solución alcohólica que contenga una pequeña cantidad de base diluida) para su preparación y uso inmediato.
4. ¿Se suele pasar por alto la toxicidad para los organismos acuáticos?
La camptotecina es un potente inhibidor de la topoisomerasa I. Incluso una cantidad muy pequeña puede interferir con la replicación del ADN de los organismos acuáticos. Si los desechos experimentales se lavan directamente, pueden causar efectos de toxicidad genética ocultos y a largo plazo-en el ecosistema acuático local, y deben tratarse como desechos médicos de alto-riesgo.

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