Polvo de monohidrato de ciclofosfamida, Fórmula molecular: C7H17CL2N2O3P, peso molecular: aproximadamente 279.1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Existe en forma de sólidos cristalinos incoloros o blancos. Su apariencia suele estar en polvo o en forma cristalina. Solubilidad moderada en el agua. A temperatura ambiente, aproximadamente 50-100 gramos de monohidrato de ciclofosfamida se pueden disolver por cada 100 mililitros de agua. Además, también se puede disolver en etanol, éter, diclorometano y otros solventes orgánicos. Relativamente estable en condiciones de temperatura seca, oscura y baja. Sin embargo, es sensible a la luz, el calor y la humedad, por lo que debe almacenarse en recipientes sellados y evitar la exposición prolongada a temperaturas ligeras o altas. Es un compuesto electrofílico que se puede hidrolizar a 4-hidroxi ciclofosfamida y malondialdehído. Es un compuesto inestable que se metaboliza en el cuerpo y se convierte en su forma activa, ejerciendo así la actividad antitumoral. Es un importante compuesto de mostaza de nitrógeno, comúnmente utilizado en el tratamiento del cáncer.
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Fórmula química |
C7H15CL2N2O2P |
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Masa exacta |
260 |
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Peso molecular |
261 |
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m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
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Análisis elemental |
C, 32.20; H, 5.79; Cl, 27.16; N, 10.73; O, 12.26; P, 11.86 |
La estructura molecular del monohidrato de ciclofosfamida consiste en las siguientes partes principales:
Grupo de ciclofosfamida:
La ciclofosfamida es un compuesto que contiene el grupo de ciclofosfamida, que se forma conectando un anillo que contiene fósforo y nitrógeno con un grupo carbonilo (C=O). El grupo de ciclofosfamida dota ciclofosfamida con anti - tumor e actividades inmunosupresoras.
Anillo de oxazol:
El anillo del grupo de ciclofosfamida en ciclofosfamida también está conectado con un anillo de oxazol. El anillo de oxazol está compuesto de átomos de carbono, nitrógeno y oxígeno, que junto con el grupo de ciclofosfamida forma la estructura central de la ciclofosfamida.
Monohidrato:
El monohidrato de ciclofosfamida es un monohidrato, lo que indica que se une a una molécula de agua (H2O). Esta molécula de agua típicamente interactúa con grupos funcionales en la molécula de ciclofosfamida en forma de enlaces de hidrógeno.
La estructura molecular del monohidrato de ciclofosfamida puede determinarse por varios métodos experimentales y analíticos, como X - difracción de rayos, resonancia magnética nuclear y espectrometría de masas. Estos métodos pueden proporcionar información sobre la posición relativa de los átomos en las moléculas y el modo de conexión de los grupos funcionales, revelando así la estructura molecular del monohidrato de ciclofosfamida.
Polvo de monohidrato de ciclofosfamida(CTX), como un fármaco clásico de quimioterapia alquilante, se ha convertido en un medicamento central indispensable en los campos del tratamiento tumoral, la supresión inmune y el trasplante de órganos debido a su diseño "latente" único (actuando después de la activación metabólica en el cuerpo) desde su surgimiento en la década de 1950.
1. Drogas centrales para neoplasias hematológicas
Es un primer fármaco de quimioterapia de línea - para linfoma maligno (incluido el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin), a menudo combinado con doxorubicina, vincristine y prednisona para formar régimen de CHOP, con una velocidad de curación de 60% - 70%. En el tratamiento de la leucemia, tiene efectos terapéuticos significativos sobre la leucemia linfocítica aguda (todos) y la leucemia linfocítica crónica (CLL) al inducir la detención del ciclo celular (fase G1/S) y el daño en la reticulación de ADN. Los datos clínicos muestran que agregar ciclofosfamida a la terapia de inducción para todos los pacientes aumenta la tasa de remisión completa del 70% al 85% y reduce la tasa de recurrencia en un 30%. Además, la ciclofosfamida es un fármaco piedra angular para el mieloma múltiple (MM), y su combinación con bortezomib y dexametasona (régimen de VCD) puede prolongar la supervivencia media a más de 5 años.
2. Combinante núcleo de quimioterapia para tratamiento tumoral sólido
En el campo de los tumores sólidos, a menudo se combina con otros medicamentos para formar un régimen combinado de quimioterapia. Por ejemplo:
Cáncer de mama: el esquema CAF está compuesto con doxorrubicina y fluorouracilo. La quimioterapia adyuvante postoperatoria puede aumentar la tasa de supervivencia a 5 años del 50% al 70%.
El cáncer de ovario: la combinación con paclitaxel (régimen TC) es el primer tratamiento de línea - para el cáncer de ovario avanzado, con una tasa de respuesta objetiva del 75% y una supervivencia libre de progresión media extendida a 18 meses.
Cáncer de pulmón de células pequeñas: cuando se combina con etopósido y cisplatino en un régimen de EP, la supervivencia media del cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa extensa se extiende de 8 meses a 12 meses.
Sarcoma de tejidos blandos: la combinación con doxorrubicina (régimen de IA) aumenta la tasa de supervivencia a 5 años al 60% para el sarcoma y el rabdomiosarcoma de Ewing.
3. Aplicación precisa de tipos de tumores especiales
Tiene efectos terapéuticos únicos en ciertos tumores especiales:
Tumores testiculares: como los componentes centrales del régimen de BEP (bleomicina, etopósido, ciclofosfamida), la tasa de curación de los tumores de células germinales testiculares tempranas excede el 95%.
Neuroblastoma: la combinación de topotecano y cisplatino (régimen de TC) aumentó la tasa de supervivencia de 3 - año de neuroblastoma de alto riesgo del 30% al 55%.
Retinoblastoma: en combinación con quimioterapia intravenosa y quimioterapia de intervención de la arteria oftálmica (IAC), puede penetrar la barrera de la retina en la sangre, aumentando la tasa de protección ocular del 40% al 70%.
Terapia inmunosupresora: una herramienta poderosa para regular las enfermedades autoinmunes
1. Tratamientos clásicos para enfermedades autoinmunes
Al inhibir la proliferación de linfocitos T y la producción de anticuerpos, se ha convertido en el tratamiento estándar para varias enfermedades autoinmunes:
Lupus eritematoso sistémico (LES): para pacientes con nefritis lupus severa (tipo IV), la terapia de pulso intravenoso mensual (0.5-1g/m ²) puede reducir el riesgo de deterioro de la función renal en un 50% y aumentar la tasa de supervivencia a 5 años de 60% a 85%.
Artritis reumatoide (AR): para la AR refractaria que es ineficaz con los DMARD tradicionales, la combinación de metotrexato puede aumentar la tasa de remisión ACR50 del 20% al 45%.
Vasculitis: la terapia de inducción estándar para la vasculitis asociada a ANCA (ciclofosfamida+corticosteroides) puede lograr una tasa de remisión de la enfermedad del 80% y una reducción del 40% en la tasa de recurrencia.
2. Prevención de reacciones de rechazo de trasplante de órganos
Al inhibir la activación de las células T, se puede reducir el riesgo de rechazo agudo después del trasplante de órganos. En el trasplante de riñón, un régimen inmunosupresor triple que consiste en inhibidor de calcineurina (tacrolimus) y anti metabolito (micofenolato mofetil) puede aumentar la tasa de supervivencia anual de los riñones trasplantados de 75% a 90%. Además, también se puede utilizar para el tratamiento previo a - antes del trasplante de médula ósea, al limpiar las células inmunes huésped y reducir la incidencia de injerto - versus - enfermedad del huésped (GVHD).
3. Tratamiento local de enfermedades inmunes de la piel
Las gotas oculares de ciclofosfamida se usan para el tratamiento de las úlceras corneales erosivas después del trasplante corneal. Al inhibir la respuesta inmune local, la tasa de curación corneal aumenta del 30% al 70%, y el tiempo de supervivencia del trasplante se extiende a más de 2 años.
Expansión de la aplicación en escenarios clínicos especiales
1. Tratamiento de enfermedades hematológicas
Purpura trombocitopénica idiopática (ITP): para pacientes con ITP que son resistentes a los glucocorticoides o tienen ciclofosfamida oral recurrente (1 - 2mg/kg/d) puede restaurar el recuento de plaquetas con una tasa de 60% y una tasa de remisión a largo plazo del 30%.
Anemia aplásica: combinada con la terapia inmunosupresora de globulina anti-timocitos (ATG), la tasa de supervivencia a 5 años de la anemia aplásica severa se puede aumentar del 50% al 70%.
2. Regulación inmune de enfermedades infecciosas
En infecciones graves con sobreactivación inmune (como sepsis y covid - 19), la ciclofosfamida baja en dosis (0.5g/m ²) puede reducir la incidencia de síndrome de disfunción de órganos múltiples (modificaciones) al inhibir la respuesta inflamatoria excesiva. Los estudios clínicos han demostrado que puede reducir la tasa de mortalidad de 28 días de los pacientes con sepsis del 40% al 28%.
3. Tratamiento exploratorio para enfermedades raras
Scleroderma: para la esclerodermia cutánea difusa que progresa rápidamente,polvo de monohidrato de ciclofosfamidaLa terapia de pulso intravenoso puede mejorar la puntuación de la esclerosis de la piel en un 30% y reducir el riesgo de progresión de la enfermedad pulmonar intersticial en un 40%.
Pénfigo vulgar: el tratamiento combinado con glucocorticoides puede reducir la dosis esteroide del pénfigo vulgar vulgar en un 50% y reducir la tasa de recurrencia en un 35%.
Interacciones de drogas y estrategias de terapia combinada
1. El efecto sinérgico de mejorar la eficacia de la quimioterapia
La combinación con doxorrubicina puede mejorar la activación auto metabólica mediante la regulación de la expresión de la enzima citocromo P450 (CYP2B6), lo que resulta en un aumento de plegamiento de 2 -} en la concentración de la mostaza de nitrógeno de fosforamida en las células tumorales y un aumento del 40% en el anti -} Efecto tumoral. Además, la combinación con paclitaxel puede aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de ovario a paclitaxel por triple al inhibir la expresión de glicoproteína P y reducir el flujo de salida del paclitaxel por las células tumorales.
2. Regulación sinérgica de la supresión inmune
En el trasplante de órganos, la combinación con micofenolato mofetilo puede inhibir la activación de las células T a través de diferentes mecanismos: actúa principalmente en la etapa temprana de la proliferación de células T, mientras que el micofenolato mofetilo inhibe la síntesis de purina. La sinergia de los dos reduce la incidencia de rechazo agudo del 25% al 10%.
3. Interacciones en el metabolismo de las drogas
La ciclofosfamida es un sustrato de CYP3A4, y cuando se combina con rifampicina (inductor de CYP3A4), puede reducir la concentración sanguínea de ciclofosfamida en un 50% y debilitar su efecto terapéutico; El uso combinado con ketoconazol (inhibidor de CYP3A4) puede aumentar la concentración de fármacos sanguíneos en 2 veces y aumentar el riesgo de toxicidad. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cercano de la concentración de fármacos sanguíneos al usar terapia combinada.
La síntesis de monohidrato de ciclofosfamida generalmente implica tres pasos principales: la introducción del anillo de oxazol, la reacción de amidación y la reacción de hidratación. La siguiente es una descripción de los pasos específicos:
En presencia de oxazol procaína (proca ï n oxazol), el anillo de oxazol se introdujo en el compuesto 2 - cloroetil sulfonamida. Primero, 2 - cloroetil sulfonamida y oxazol procaína experimentan una reacción de sustitución de SN2 para generar n - (2-cloroetil sulfonil)- N '- (4-oxazolil) hidrazina. Posteriormente, después de la reacción de desprotección, el producto se obtuvo después de la introducción del anillo de oxazol.
En el producto obtenido en el primer paso, n - (2 - cloroetilsulfinil) - n '- (4-oxazolil) oxamida se forma mediante amidación con derivados de ácido sulfínico. Esta reacción generalmente usa di n-metilformamida (DMF) como solvente, y se agregan derivados de ácido sulfínico y catalizadores base, como la trietilamina. Después de la reacción, el producto se obtiene a través de la purificación de extracción y cristalización.
El producto después de la amabilidad reacciona con agua para formar monohidrato de ciclofosfamida. En esta reacción, el producto se disuelve en agua y sufre hidrólisis para formar una sustancia cristalina con una molécula de agua.
Cabe señalar que los reactivos y las condiciones utilizadas en el proceso de síntesis depolvo de monohidrato de ciclofosfamidaNecesita ser estrictamente controlado para garantizar la pureza y el rendimiento del producto. Además, durante el proceso de síntesis, se requieren pasos de cristalización y purificación múltiples para obtener monohidrato de ciclofosfamida de pureza - de pureza.
En resumen, la síntesis de monohidrato de ciclofosfamida incluye la introducción del anillo de oxazol, la reacción de amidación, la reacción de hidratación y otro paso comprometido. A través de estos pasos, la sustancia inicial se puede convertir en el producto objetivo, lo que resulta en monohidrato de ciclofosfamida. Sin embargo, debido a la complejidad del método de síntesis, el proceso de sintetización de monohidrato de ciclofosfamida requiere un control estricto de las condiciones de reacción y el proceso de purificación para garantizar la calidad y la pureza del producto.
Punto de fusión:
El punto de fusión del monohidrato de ciclofosfamida es de aproximadamente 48-52 grados centígrados. Esto significa que dentro de este rango de temperatura, pasará de sólido a líquido.
Peso molecular:
El peso molecular del monohidrato de ciclofosfamida es de aproximadamente 279.1 g/mol. El peso molecular se refiere a la masa total de átomos en una molécula.
Densidad:
La densidad del monohidrato de ciclofosfamida es de aproximadamente 1,27 g/cm ³. Este valor representa la masa por unidad de volumen.
Índice de refracción:
El índice de refracción del monohidrato de ciclofosfamida es 1.572. El índice de refracción es una medida del grado en que la luz se desvía al pasar a través de una interfaz de material.
Valor de pH:
El valor de pH de una solución de monohidrato de ciclofosfamida generalmente está en el rango neutral (aproximadamente 7), pero depende de la concentración de la solución y las condiciones de preparación.
Naturaleza:
El monohidrato de ciclofosfamida es un compuesto electrofílico que puede hidrolizarse a 4 - hidroxi ciclofosfamida y malondialdehído. Es un compuesto inestable que se metaboliza en el cuerpo y se convierte en su forma activa, ejerciendo así la actividad antitumoral.
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