Endomorfina-1

Endomorfina-1El principal potencial de aplicación de está en el campo de la analgesia. Su mecanismo analgésico es similar al de los fármacos opioides tradicionales, pero presenta una ventaja notable en la reducción de los efectos secundarios, lo que proporciona un nuevo enfoque para abordar el dilema clínico de la analgesia. Al unirse específicamente a MOR en el sistema nervioso central (SNC), inicia vías inhibidoras de la conducción del dolor. Particularmente en la región gris periacueductal ventrolateral (vlPAG) de ratas, alivia la inhibición tónica de las neuronas serotoninérgicas al inhibir la actividad de las neuronas GABAérgicas y mejora el efecto de modulación descendente del dolor a través de un efecto de desinhibición para lograr una analgesia potente.

En comparación con los opioides tradicionales como la morfina, sus propiedades analgésicas son clínicamente más atractivas. En primer lugar, surte efecto rápidamente con una eficacia equivalente: los experimentos con animales han demostrado que alcanza su pico analgésico 10 minutos después de la administración, con una intensidad analgésica comparable a la morfina, y puede aliviar eficazmente el dolor agudo y el dolor neuropático. En segundo lugar, ha reducido significativamente los efectos secundarios: la incidencia de efectos secundarios-que amenazan la vida, como depresión respiratoria y adicción, es mucho menor que la de los opioides tradicionales, y el riesgo de depresión respiratoria se reduce en más de un 70 % en comparación con la morfina.

En los últimos años, se ha explorado gradualmente su valor de aplicación en la protección cardiovascular, en particular su potencial innovador en la prevención de la lesión por isquemia-reperfusión (IRI) del miocardio, que ha superado la limitación cognitiva de ser simplemente un neuropéptido. MOR también se expresa en la superficie de los cardiomiocitos y el producto puede iniciar un mecanismo protector del miocardio independiente de la vía analgésica activando este receptor, proporcionando un nuevo objetivo para el tratamiento de emergencia y la intervención de la cardiopatía isquémica.

En un modelo en ratas de 30 minutos de isquemia miocárdica seguidos de 120 minutos de reperfusión, una inyección intravenosa en bolo de 50 ug/kg del producto redujo el tamaño del infarto de miocardio en un 35 %, al tiempo que mejoró significativamente el estrés oxidativo del miocardio y las respuestas inflamatorias: los niveles séricos de las citoquinas pro-inflamatorias IL-6 y TNF- disminuyeron en aproximadamente un 40 %, la superóxido dismutasa (SOD) aumentó 1,8 veces y el contenido de malondialdehído (MDA) disminuyó un 30%.

En particular, no tuvo ningún efecto significativo sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que demuestra una mayor seguridad que los fármacos protectores del miocardio tradicionales. Su mecanismo de protección se puede resumir como una reacción en cascada de tres-pasos: primero, activar el MOR miocárdico para inhibir la sobrecarga de AMPc; en segundo lugar, mejorar la homeostasis del calcio para bloquear la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP); y, finalmente, atenuar la cascada inflamatoria oxidativa-y regular negativamente las señales apoptóticas de los cardiomiocitos.

Está ampliamente distribuido en regiones del cerebro, incluido el núcleo del tracto solitario, el hipotálamo y el globo pálido, y participa en una variedad de procesos neurofisiológicos como la regulación del estado de ánimo, la modulación del circuito de recompensa, la regulación de la función del sistema nervioso autónomo y el control motor, lo que proporciona una nueva perspectiva para la investigación de enfermedades neuropsiquiátricas y trastornos del movimiento. En términos de regulación del estado de ánimo, se une a MOR en el circuito de recompensa para afectar la liberación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, y participa en la regulación de respuestas emocionales como el placer y la sensación de logro.

Exhibe una función única en la regulación de la función motora: su microinyección bilateral en el globo pálido de ratas induce trastornos del movimiento orofacial de manera dosis-dependiente, y el efecto persiste durante 60 minutos sin atenuación en la dosis más alta, lo que indica que no induce desensibilización de los receptores relacionados con el motor-. Este hallazgo sugiere que endógeno puede estar involucrado en la patogénesis de los trastornos del movimiento hipercinético al activar continuamente MOR en el globo pálido, proporcionando una referencia para la investigación patológica y la detección de objetivos terapéuticos de los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson y la corea.

Como agonista MOR altamente selectivo, es un péptido herramienta indispensable en la investigación científica básica, ampliamente utilizado en la verificación de la función MOR, el análisis de la vía de señalización de los receptores opioides y la investigación sobre los mecanismos del dolor y la neurofisiología. Su especificidad de receptor y actividad biológica bien-definidas proporcionan una referencia estándar para detectar nuevos ligandos de opioides y verificar las funciones de los subtipos de receptores, promoviendo-una investigación en profundidad sobre el mecanismo de acción de los fármacos opioides.

En 1997, el científico estadounidense Zadina y su equipo aislaron e identificaron por primera vez endomorfina-1-un tetrapéptido (secuencia: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) con afinidad y selectividad ultraaltas por MOR, mediante un cribado sistemático de extractos de tejido cerebral de mamíferos. Los estudios demostraron que tiene una constante de disociación (Ki) de tan solo 1,11 nM para MOR, con una afinidad por los receptores δ o κ que es más de 500 veces menor, lo que demuestra una selectividad significativamente superior a los péptidos opioides endógenos tradicionales. Este descubrimiento desafió la noción anterior de que las sustancias analgésicas endógenas actúan sólo a través de mecanismos no selectivos.

Estudios posteriores confirmaron que se distribuye ampliamente en regiones clave-que regulan el dolor, como el tronco del encéfalo, el hipotálamo y la médula espinal, y que su liberación aumenta con la estimulación dolorosa. Los experimentos con animales indicaron que su inyección intracerebroventricular produce un efecto analgésico comparable al de la morfina pero sin un efecto techo (es decir, el efecto analgésico continúa aumentando al aumentar la dosis), y sus efectos secundarios, como adicción y depresión respiratoria, son significativamente menores que los de los opioides tradicionales. Además, también participa en la regulación cardiovascular (p. ej., reducción de la presión arterial) y la regulación inmune (p. ej., modulación de la función microglial).