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Atosibanes un péptido sintético antagonista del receptor de oxitocina, utilizado para prevenir el parto prematuro. Funciona uniéndose competitivamente a los receptores de oxitocina en el músculo liso uterino, reduciendo así la frecuencia y la intensidad de las contracciones. Su estructura es similar a la de la oxitocina, pero se ha modificado para mejorar la afinidad y la estabilidad del receptor.
Aplicación clínica:
Tratamiento del parto prematuro: retrasar el parto para permitir más tiempo para la maduración fetal o administrar glucocorticoides para promover la maduración pulmonar.
Método de administración: Inyección intravenosa (dosis de carga inicial + infusión continua), con un rápido inicio y una vida media- de aproximadamente 12 minutos.
Ventajas:
Alta selectividad: en comparación con los agonistas ₂ tradicionales (como la ritodrina), tiene menos efectos secundarios cardiovasculares.
Seguridad: tiene buena tolerancia tanto para las madres como para los bebés y no presenta reacciones adversas significativas a largo plazo-.
Limitaciones:
El costo es alto y es necesario seguir de cerca la respuesta a la medicación. Atosiban representa un avance importante en el tratamiento del parto prematuro y está especialmente indicado para mujeres embarazadas que son intolerantes a los medicamentos tradicionales.
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Tapas de botellas y corchos personalizados:
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Fórmula química |
C43H67N11O12S2 |
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Masa exacta |
993 |
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Peso molecular |
994 |
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m/z |
993 (100.0%), 994 (46.5%), 995 (10.6%), 995 (9.0%), 996 (4.2%), 994 (4.1%), 995 (2.5%), 995 (1.9%), 994 (1.6%), 996 (1.1%) |
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Análisis elemental |
C, 51.95; H, 6.79; N, 15.50; O, 19.31; S, 6.45 |
El uso de retrasar el parto prematuro.
El parto prematuro se refiere a aquellos que dan a luz entre las semanas 28 y menos de 37 de embarazo. El recién nacido que nace en este momento se llama bebé prematuro y pesa entre 1000 y 2499 g. El nacimiento prematuro es una de las causas importantes de muerte y enfermedad perinatal. Los bebés prematuros son propensos a sufrir diversas complicaciones, como síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intracraneal e infecciones por sistemas de órganos inmaduros, que afectan gravemente su calidad de vida y pronóstico.
Por lo tanto, tomar medidas efectivas para retrasar el parto prematuro y ganar más tiempo de desarrollo intrauterino para el feto tiene una importancia clínica importante.
Atosibanes un análogo de la oxitocina, que puede unirse competitivamente a los receptores V1A de oxitocina y vasopresina, bloqueando así las vías de acción de la oxitocina y la vasopresina. La oxitocina desempeña un papel regulador importante durante el parto, ya que puede estimular la contracción del músculo liso uterino y promover el parto.
Atoxiban inhibe la interacción entre la oxitocina y sus receptores uniéndose a ellos, reduciendo la excitabilidad del músculo liso uterino y disminuyendo la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas, logrando así el objetivo de retrasar el parto prematuro. Específicamente, el atosiban puede unirse al receptor de oxitocina en la membrana muscular, evitando el aumento de la producción de trifosfato de inositol estimulado por la oxitocina, evitando así la liberación de calcio almacenado desde el retículo sarcoplásmico y, posteriormente, abriendo los canales de calcio dependientes de voltaje-, cerrando la vía de aumento del calcio intracelular y previniendo la contracción del músculo uterino.
Atosiban sigue siendo el único inhibidor de las contracciones uterinas específico aprobado por la EMA europea para el parto prematuro. En las directrices pertinentes y en el consenso de expertos tanto a nivel nacional como internacional, el atosiban también se recomienda para el tratamiento de mujeres embarazadas con signos de parto prematuro. En términos generales, cuando las mujeres embarazadas experimentan contracciones uterinas regulares que duran al menos 30 segundos cada vez, con 4 o más contracciones en 30 minutos, dilatación cervical de 1 a 3 cm (en mujeres primíparas, alcanza 0 a 3 cm), ablandamiento cervical de más del 50 %, edad de 18 años o más y frecuencia cardíaca fetal normal, se puede considerar que atosiban retrasa el parto prematuro.
Atosiban se utiliza principalmente en mujeres embarazadas con contracciones uterinas regulares entre las semanas 24 y 33 de gestación, frecuencia cardíaca fetal normal y diagnosticadas de parto prematuro. Retrasar el parto prematuro entre las 24 y 27 semanas de embarazo es de gran importancia para mejorar la supervivencia fetal y reducir la incidencia de complicaciones, ya que el feto aún no está completamente desarrollado en este momento. Sin embargo, la eficacia de atosiban en esta semana gestacional no se ha determinado completamente y los médicos deben realizar una evaluación integral basada en la situación específica de la mujer embarazada.
Entre las semanas 28 y 33 de embarazo, los órganos fetales se desarrollan relativamente bien, pero todavía existe un cierto riesgo de parto prematuro. El uso de atosiban puede inhibir eficazmente las contracciones uterinas, prolongar las semanas gestacionales y ganar tiempo para un mayor desarrollo fetal.
Uso en la protección del feto.
El objetivo de proteger al feto es mantener el embarazo y garantizar el desarrollo fetal normal en el útero hasta-el parto a término. Atosiban crea un ambiente intrauterino estable para el feto al inhibir las contracciones uterinas y reducir sus efectos adversos en el feto. Puede reducir la excitabilidad del músculo liso uterino, prevenir la contracción de los músculos uterinos, reduciendo así la frecuencia e intensidad de las contracciones, evitando problemas como la hipoxia fetal y el sufrimiento causado por contracciones prematuras, y mejorando la calidad de vida y el pronóstico de los fetos. En la actualidad, los fármacos de protección fetal de uso común en la práctica clínica también incluyen agonistas de 2 receptores (como Rituojun y Terbutalina), sulfato de magnesio e inhibidores de la prostaglandina sintasa (como la indometacina).
En comparación con estos fármacos, el atosiban tiene ventajas únicas. Aunque los agonistas de 2 receptores también pueden inhibir las contracciones uterinas, pueden causar reacciones adversas cardiovasculares como aumento de la frecuencia cardíaca, niveles elevados de azúcar en la sangre y disminución del potasio en la sangre, lo que puede imponer una cierta carga al cuerpo de las mujeres embarazadas. El sulfato de magnesio requiere una estrecha vigilancia de la concentración de magnesio en sangre durante su uso, ya que el uso excesivo puede provocar reacciones adversas graves, como depresión respiratoria y disminución del tono muscular. Sin embargo, los efectos secundarios del atosiban son relativamente menores, con un impacto mínimo en el sistema cardiovascular de las mujeres embarazadas y una mayor seguridad.
En aplicaciones clínicas prácticas, existen muchos casos exitosos de uso de atosiban para preservar el embarazo. Por ejemplo, una mujer embarazada de 28 años experimenta contracciones uterinas regulares a las 28 semanas de embarazo, que duran unos 40 segundos cada vez, con 4-5 contracciones cada 30 minutos, una dilatación cervical de 1,5 cm y un ablandamiento cervical que alcanza el 60%. El médico lo diagnosticó como un signo de parto prematuro e inmediatamente le administró tratamiento con atosiban. La dosis inicial es de 6,75 mg, administrada mediante inyección de una solución de 7,5 mg/ml;
Posteriormente se administró una dosis alta de concentración de 7,5 mg/ml (300 μg por minuto) durante 3 horas; Luego, se administró una dosis baja de solución concentrada de 7,5 mg/ml (100 μg por minuto) durante un máximo de 45 horas, con un tratamiento continuo que no superó las 48 horas. Después del tratamiento, las contracciones uterinas de las mujeres embarazadas se redujeron significativamente y la frecuencia de las contracciones disminuyó de 4 a 5 veces cada 30 minutos antes del tratamiento a 1 a 2 veces cada 2 a 3 horas y la dilatación cervical se detuvo. Al final, la mujer embarazada extendió con éxito su edad gestacional a 37 semanas, dio a luz sin problemas y el estado de salud del recién nacido fue bueno.
Pasos detallados y ecuaciones químicas para sintetizar.Atosiban
1. Síntesis del tripéptido Fmoc Pro Orn Gly NH2
(1) Fmoc Pro Orn (Boc) Gly NH2 se obtuvo mediante acilación de Fmoc Pro OH, Orn (Boc) OH y Gly NH2, respectivamente.
Disolver el producto obtenido en el paso 1 en una cantidad adecuada de DMF, agregar los agentes de condensación EDC y HOBt, y mezclar Fmoc Pro Orn (Boc) Gly NH2 con el agente de condensación de manera uniforme.
(2) Bajo protección de nitrógeno, agitar la mezcla obtenida en el paso 2 durante un cierto período de tiempo para completar la reacción de condensación.
(3) Detectar la solución de reacción y monitorear el proceso de reacción usando cromatografía en capa fina-(TLC) o cromatografía líquida de alto-rendimiento (HPLC). Cuando la reacción se acerque al punto final, agregue una cantidad adecuada de ácido clorhídrico para liberar el tripéptido.
(4) Dializar, concentrar y secar la mezcla obtenida en el paso 4 para obtener el tripéptido objetivo.
Ecuación química:
Fmoc Pro Orn (Boc)-Gly-NH2 + C2H4CL2 + C6H5N3O → Fmoc Pro Orn (Boc)-Gly-NH2
Fmoc Pro Orn (Boc)-Gly-NH2+ HCl → Fmoc Pro Orn (Boc)-GlyNH2
2. Síntesis de Fmoc Pro Orn (resina de trifenilmetilo) Gly NH2
(1) Disuelva la resina de trimetilo en una cantidad adecuada de DMF y revuelva uniformemente.
(2) Mezcle uniformemente la solución de resina obtenida en el paso 1 con la solución de tripéptido Fmoc Pro Orn (Boc) Gly NH2 obtenida en el paso 5.
(3) Bajo protección de nitrógeno, agite la mezcla obtenida en el paso 2 durante un cierto período de tiempo para acoplar completamente la resina con el tripéptido.
(4) Filtrar la solución de reacción para eliminar la resina que no ha reaccionado y obtener la resina objetivo.
Fmoc Pro Orn (Boc) - Gly-NH2+ Resina de trifenilmetilo → Fmoc Pro Orn (resina de trifenilmetilo) -Gly-NH2
(1) La acilación de cada aminoácido o fragmento en la secuencia del producto produce una serie de aminoácidos o fragmentos acilados.
(2) Disuelva la resina obtenida en el paso 3 en una cantidad adecuada de DMF, agregue una cantidad adecuada de agente de condensación y luego agregue aminoácidos o fragmentos acilados uno por uno. Después de cada adición, agitar durante un tiempo determinado para acoplar completamente los aminoácidos o fragmentos con la resina.
(3) Al monitorear el proceso de reacción mediante TLC o HPLC, cuando todos los aminoácidos o fragmentos se han acoplado, la solución de reacción se filtra para eliminar los aminoácidos o fragmentos que no reaccionaron y se obtiene la resina peptídica lineal objetivo.
Fmoc Pro Orn (resina de trifenilmetilo)-Gly-NH2+ aminoácidos o fragmentos acilados → Resina peptídica lineal de atoxiban
(1) Romper la resina peptídica lineal obtenida en el paso 4, eliminar el grupo protector trifenilmetilo y obtener el péptido lineal.
(2) Disuelva el péptido lineal obtenido en el paso 1 en una cantidad adecuada de agua, agregue una cantidad adecuada de oxidante (como H2O2, NaOH, etc.), y realizar la reacción de oxidación a una determinada temperatura.
(3) Después de un cierto tiempo de reacción, la solución de reacción se dializa, se concentra y se seca para obtener la atoxicilina objetivo.
producto resina peptídica lineal + cuchilla → péptido lineal + derivado de trifenilmetilo
Péptido lineal + oxidante → C43H67N11O12S2 + H2O
La historia del descubrimiento deAtosibanse remonta a la década de 1990. En ese momento, los científicos se dieron cuenta del papel de la oxitocina en el parto prematuro y comenzaron a buscar compuestos que pudieran antagonizar la oxitocina. Después de una extensa selección e investigación, se descubrió. Fue desarrollado inicialmente por Ferrer Grupo de España y posteriormente aprobado para su lanzamiento al mercado.
Como compuesto peptídico sintetizado artificialmente, tiene una estructura química similar a la oxitocina. Su mecanismo de acción es unirse competitivamente a los receptores de oxitocina en el músculo liso uterino y la decidua, evitando la liberación de trifosfato de inositol mediada por oxitocina, inhibiendo así las contracciones uterinas. Tiene un alto grado de especificidad uterina y un efecto fuerte y duradero-en la inhibición de las contracciones uterinas, y su efecto sobre el músculo liso cardiovascular es débil, sin afectar la frecuencia cardíaca ni la presión arterial de la madre y el feto.
En estudios clínicos, se ha demostrado que atoxiban es eficaz para prevenir el parto prematuro y reducir el riesgo de parto prematuro. En comparación con otros inhibidores de las contracciones uterinas, el atoxiban tiene mejor eficacia y menos reacciones adversas. Por tanto, la atoxicilina se utiliza ampliamente en la práctica clínica y se ha convertido en uno de los fármacos importantes para prevenir el parto prematuro.
El descubrimiento del producto ha sido objeto de extensas investigaciones y exámenes, y sus propiedades farmacológicas son únicas. Tiene un alto grado de especificidad uterina y un efecto fuerte y duradero-en la inhibición de las contracciones uterinas. En estudios clínicos, se ha demostrado que el atoxiban es eficaz para prevenir el parto prematuro, reducir el riesgo de parto prematuro y convertirse en uno de los medicamentos importantes para prevenir el parto prematuro.
Preguntas frecuentes
¿Es un 'antagonista' puro? ¿Por qué se dice que tiene una 'doble personalidad'?
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No, es un "agonista sesgado". Aunque es un antagonista de la vía de contracción uterina (proteína Gq) y puede inhibir las contracciones uterinas; Pero inesperadamente activó otra vía que inhibe la proliferación celular (proteína Gi), lo que llevó a una activación sostenida de ERK1/2 y a la inducción de la expresión de p21. La característica de "suprimir con una mano, activar con la otra" la convierte en una molécula clásica para estudiar la selectividad conformacional del receptor.
¿Sus metabolitos "refluirán"? ¿Hay todavía alguna actividad?
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Sí, pero la actividad es débil. Su metabolito principal M1 (excluyendo fragmentos de Orn8 y Gly-NH ₂) tiene concentraciones en plasma incluso más altas que el fármaco original (proporción M1/atosiban de 2,8). Aunque la actividad de M1 para inhibir las contracciones uterinas es sólo 1/10 de la del atosiban, todavía puede contribuir a algunos efectos farmacológicos.
¿Existen dos versiones de su vida media-? ¿Cuál es verdad?
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Todo es cierto, depende de cómo lo definas. Su vida media-de distribución (t ) es extremadamente corta, sólo 13 minutos; Y la vida media-de eliminación (t ) es de aproximadamente 102 minutos (1,7 horas). Pero en la práctica clínica, la vida media-efectiva (18 minutos) se utiliza más comúnmente porque su concentración en sangre cae rápidamente después de la interrupción, lo que también explica por qué se necesita una infusión intravenosa continua para mantener la eficacia.
¿Es un "oponente" o un "compañero de equipo" con miméticos beta (como Letojun)? ¿Existe algún riesgo asociado con su uso combinado?
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Podría ser un "compañero peligroso". Los informes posteriores a la comercialización han demostrado que cuando se usa atosiban en combinación con otros inhibidores de la contracción uterina (como bloqueadores de los canales de calcio y betamiméticos), ha habido informes de dificultad respiratoria y edema pulmonar, especialmente durante embarazos múltiples. El mecanismo aún no está claro; puede deberse a una carga cardiovascular superpuesta.
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