Acetato exenatidaes un fármaco péptido que es un polvo blanco a blanco a grisáceo, casi sin olor . Fórmula molecular C186H286N50O62S, CAS 141732-76-5. soluble en solventes orgánicos, lo cual es Forma . a temperatura ambiente, es relativamente estable . Sin embargo, las altas temperaturas pueden afectar su estabilidad y conducir a la descomposición . Por lo tanto, es necesario almacenar y transportar el producto bajo temperatura apropiada y condiciones de humedad . pertenece a GLP {{{11} Agonista y se utiliza el Tipo 2 para el Tipo 2 para el Tipo 2. diabetes .
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El acetato exenatida tiene una variedad de aplicaciones, principalmente concentrada en los campos del tratamiento de diabetes e investigación biomédica . La siguiente es una introducción específica:
Tratamiento de diabetes
Mecanismo hipoglucémico
El acetato exenatida es un péptido similar a un glucagón -1 (glp -1) analógico . al simular los efectos fisiológicos de los efectos fisiológicos de Glp -1, promueve la secreción de la insulina dependiente de Glucos. Sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y lograr el efecto de reducir el azúcar en la sangre .
Aplicación clínica
Es adecuado para pacientes diabéticos tipo 2 cuya glucosa en la sangre no está bien controlada a pesar del uso de metformina solo, sulfonilureas, o la combinación de metformina y sulfonilureas . Los estudios han demostrado que el acetato de exenatida puede reducir el ayuno y las concentraciones de glucosa en sangre posprandial en pacientes con diabetes tipo 2 y mejorar la glucose de glucosa.}}}}}}}}}}}}
Características farmacológicas
Secreción de insulina dependiente de glucosa
Solo causa la liberación de insulina cuando la concentración de glucosa aumenta . cuando la concentración de glucosa en sangre cae y se acerca a los niveles normales, la secreción de insulina disminuye, reduciendo así el riesgo de hipoglucemia .
01
Restauración de la respuesta a la insulina de la primera fase
Los pacientes con diabetes tipo 2 generalmente carecen de la respuesta a la insulina de primera fase (una gran cantidad de insulina se secreta dentro de los 10 minutos después de la inyección intravenosa de glucosa) . acetato exenatida puede restaurar esta respuesta y mejorar la capacidad de respuesta de las células pancreáticas a la glucosa .
02
Reducir la secreción de glucagón
Durante la hiperglucemia, reduzca la secreción del glucagón, la menor concentración de glucagón en suero, disminuya la producción de glucosa hepática, reduzca la demanda de insulina y, al mismo tiempo, no dañe la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia .
03
Reducir el vaciado gástrico
Reducir la velocidad a la que la glucosa de los alimentos ingresa a la circulación ayuda a estabilizar las fluctuaciones de azúcar en la sangre .
04
Investigación biomédica
Estudios de unión al receptor:El acetato de exenatida, como un compuesto de polipéptido, puede unirse a receptores específicos y es adecuado para la investigación farmacológica molecular . al estudiar sus características de unión con los receptores objetivo, se puede obtener una comprensión profunda de su mecanismo de acción y las vías de transducción de señales «{2}}
Imagen biológica
Cy 5- acetato exenatida: un derivado de exenatida marcado con tinte fluorescente cy5, adecuado para la investigación biomolecular, análisis de unión de receptores y experimentos de bioiMaging . Las características de fluorescencia roja de Cy5 (excitación de longitud de onda aproximadamente 6499 nm, emission longitud relación señal / ruido e interferencia de fondo baja en microscopía de fluorescencia, citometría de flujo y experimentos de imágenes in vivo .
Campos de aplicación: es adecuado para la microscopía de fluorescencia confocal, la clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) y los experimentos de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET), y puede usarse para estudiar la distribución de exenatida en células, interacciones de receptores y procesos metabólicos «{1}}}
Investigación de absorción de células:Estudiar la absorción y distribución de exenatid en diferentes tipos de células es útil para comprender sus características farmacocinéticas y mecanismo de acción in vivo .
Investigación farmacocinética
Los derivados marcados con fluorescencia de acetato exenatida (como cy 5- acetato exenatida) pueden usarse para estudiar su distribución y proceso metabólico in vivo, proporcionando una base importante para la investigación y el desarrollo y la optimización de los medicamentos .
Acetato exenatidatiene una amplia gama de usos e implica muchos aspectos, por lo que cómo mejorar su eficiencia de síntesis se ha convertido en una preocupación para muchos investigadores . en el siguiente texto, presentaremos una ruta sintética propuesta por nuestros investigadores .
Paso 1: Sintetizar FMOC Gly Pro Se (TBU) SE (TBU) Gly Ala Pro Pro SE (TBU) - Resina MBHA
1) Síntesis de FMOC Ser (TBU) - Resina MBHA
Después de hinchar la resina MBHA de amida de la pista FMOC con N, N-dimetilformamida, retire FMOC dos veces con una mezcla de piperidina y N, N-dimetilformamida en una relación de volumen de 1: 4. Agregar N, N-dimetilformamida, FMOC Ser (TBU)-OH, OH, OH,, OH,,, OH,,, oh,,, oh,, oh,,, oh,,, oh,, oh,,, oh,, oh,, oh,,, oh, oh,, oh,,, oh, oh,, oh,, oh,, oh, oh,, oh, oh,,, oh, oh,, oh. 1-hydroxyphenylpropanetriazole, benzotriazole-N, N, N ', N' - tetramethylurea tetrafluoroboric acid, N, N '- diisopropylethylamine, and stir at room temperature for 1-3 hours under nitrogen protection, Obtain Fmoc Ser (tBu) - MBHA Resina .
2) Síntesis de FMOC Pro Se (TBU) - Resina MBHA
Fmoc Ser (tBu) - MBHA Resin was removed twice using a mixture of piperidine and N, N-dimethylformamide in a volume ratio of 1:. N, N-dimethylformamide, Fmoc Pro OH, 1-hydroxyphenylpropanetriazole, benzotriazole-N, N, N ', N' - Se añadieron ácido tetrametilurea tetrafluorobórico, n ' - diisopropiletilamina y se agitaron a temperatura ambiente para 1-3 horas bajo protección de nitrógeno para obtener fmoc pro ser (tbu) - mbha resina .}
3) Síntesis de FMOC Gly Pro Se (TBU) SE (TBU) Gly Ala Pro Pro Se (TBU) - Resina MBHA
Conecte FMOC Pro OH, FMOC Pro OH, FMOC ALA OH, FMOC GLY OH, FMOC SER (TBU) OH, FMOC SER (TBU) OH, FMOC PRO OH, Y FMOC GLY OH A FMOC PRO SE (TBU) SE (TBU) - Gly ALA Pro Pro SE SE (TBU) - MBHA resina en secuencia en secuencia (2) Según el paso (2) de acuerdo con el paso (2), To Otin Fat. (tbu) - Gly ala pro se (tbu) - mbha resin .
Paso 2: Sintetizar FMOC LYS (BOC) - ASN (TRT) - Gly COOH
1) Síntesis de FMOC Gly -2- resina CTC
Después de hinchazón 2- resina de cloruro de clorotrichityl con diclorometano, agregue diclorometano, fmoc gly-oh, n, n '- diisopropiletilamina, y swing a temperatura ambiente para 1-3 horas bajo protección de nitrógeno para obtener fmoc gly -2- CTC resin {}}}}}}}}}}}}
2) Síntesis de fmoc lys (boc) - asn (trt) - gly -2- resina CTC
Siguiendo el método en el paso 1 (2), conecte fmoc asn (trt) - oh y fmoc lys (boc) - oh secuencialmente a fmoc gly -2- resina CTC para obtener fmoc lys (boc) - asn (trt) - gly -2- resina CTC {}}}}}}}}}}}
3) Tratamiento de corte
Agregue el fluido de corte a fmoc lys (boc) - asn (trt) - gly -2- ctc resina, revuelva a temperatura ambiente para 1-3 horas, filtre, agregue el filtrado a frío éter, precipitado y obtenga fmoc lys (boc) - asn (trt) - cooh . El ácido trifluoroacético y el diclorometano en una relación de volumen de 1:99 o 2:98, o una mezcla de trifluoroetanol y ácido acético y diclorometano en una relación de volumen de 2: 1: 7.
Paso 3: Sintetizar FMOC Val Arg (PBF) - Leu the Ile Glu (Otbu) - TRP Leu Cooh
Siguiendo el método en el paso 2 (1), conecte fmoc leu oh a la resina de cloruro de clorotrichityl2- para obtener fmoc leu 2- resina ctc . entonces, siga el método en el paso 2 (2) conectar secuencialmente fomc ttrp oh, fmoc glu) Oh, fmoc leu oh, fmoc arg (pbf) oh, fomc val arg (pbf) - leu he ile glu (otbu) - trp leu -2- resina ctc, fmoc val val (pbf) - leu el metro Ile (OTBU) - TRP LEU -2- (3) para obtener fmoc val arg (pbf) - leu el ile glu (otbu) - trp leu cooh .
Paso 4: Sintetizar FMOC Met Glu (OTBU) - Glu (OTBU) - Glu (OTBU) - Ala Cooh
Siguiendo el método en el paso 2 (1), conecte FOMC ALA -OH al 2- resina de cloruro de clorotrichyl para obtener fmoc ala -2- resina ctc . Entonces, siga el método en el paso 2 (2) para conectar fomc glu (otbu) - oh, fmoc glu (otbu) - oh, fmoc) - oh, fmoc) (otbu) - oh, fomc se reunió con glu (otbu) - glu (otbu) - glu (otbu) - glu (otbu) - a la -2- resina ctc, fmoc se reunió con glu (otbu) - glu (oTbu) - glu (oTBU) - Ala -2-}}}}} cttcs was (oTbu) - glu (oTBU) - Ala -2-}}}}} de acuerdo con el glu (oTbu) - GLU (OTBU) - ALA -2-}} Método en el paso 2 (3) para obtener fmoc Met Glu (Otbu) - Glu (OTBU) - Glu (OTBU) - Ala -Cooh .
Paso 5: Sintetizar FMOC Thr (TBU) - SE (TBU) - ASP (OTBU) - Leu SE (TBU) - Lys (BOC) - GLN (TRT) - COOH
Siguiendo el método en el paso 2 (1), conecte FOMC GLN (TRT) - OH al 2- resina de cloruro de clorotryl para obtener fmoc gln (trt) -2- resina ctc . luego, siga el método en el paso 2 (2) a conectar secuencialmente fomc lys (boc) - oh, oh, fmoc sert. Oh, fmoc leu oh, fmoc asp (otbu) - oh, fmoc ser (tbu) - oh, fomc thr (tbu) - oh) al fmoc gln (trt) -2- ctc resin . tbu) - oh, obtener fmoc thr (tbu) - ser (tbu) Ser (tbu) - lys (boc) - gln (trt) {-2-} ctc resina, fmoc thr (tbu) - ser (tbu) - asp (otbu) - léando ser (tbu) - lys (boc) - gln (tt) {2-3 para obtener fmoc thr (tbu) - ser (tbu) - asp (otbu) - leu ser (tbu) -2- ctc resin . - lys (boc) -gln (TRT) -cooh {}}}
Paso 6: Sintetizar fmoc his (trt) gly glu (otbu) gly thr (tbu) -he cooh
Siguiendo el método en el paso 2 (1), conecte FOMC Phe OH al 2- resina de cloruro de clorotrichyl para obtener fmoc phe -2- resina ctc . Entonces, siga el método en el paso 2 (2) conectar secuencialmente fomc tyr (tbu) oh, fmoc gly oh, fmocu (oTBu (oTBu (otBu (otBu (otbu) oh, fmoc gly oh, fmocu (oTbu (oTbu (oTbu (oTBu (otbu) oh, fmoc gly oh, fmocu (oTbu (otBu (oTbu (otBu (oTBU) Fmoc Gly OH, Fomc His (Trt) - OH to the Fmoc Phe-2-CTC resin, Obtain Fmoc His (Trt) - Gly Glu (otBu) - Gly Glu (tBu) - Phe-2-CTC ResinFmoc His (Trt) - Gly Glu (otBu) - Gly Tyr (tBu) - Phe -2- CTC resina y realiza tratamiento de corte de acuerdo con el método en el paso 2 (3) para obtener fmoc his (trt) - gly glu (otbu) - gly tr (tbu) - phe -caooh .
Paso 7: Sintetizar exenatide
1) Ensamblar y conectar FMOC LYS (BOC) - ASN (TRT) - Gly Gly Pro Se (TBU) - SE (TBU) - Gly Ala Pro Pro Pro SE (TBU) - MBHA Resina
Eliminar la resina MBHA de fmoc Gly pro se (TBU) se (TBU) Gly Ala Pro Pro Se R (TBU) obtenida del Paso 1 dos veces usando una mezcla de Piperidina y N, N-Dimetilformamida en una relación de volumen de 1: 4.} Agregue una mezcla de N, n-dimetilformanamida y dimetilulfóxido, n. in a volume ratio of 0.5-1:1:2:1, as well as Fmoc Lys (Boc) Asn (Trt) Gly COOH, 1-hydroxyphenylpropanetriazole, benzotriazole-N, N, N ', N '- tetramethylurea tetrafluoroborate and N, N' - diisopropylethylamine were Agitado a temperatura ambiente para 3-4} horas bajo protección de nitrógeno para obtener fmoc lys (boc) - asn (trt) - gly gly pro se (tbu) - se (tbu) - gly ala pro ser (tbu) - mbha resina .
2) Asamblea y conexión de exenatida
Según el método de ensamblaje y conexión en el paso (1), ensambla y conecte secuencialmente fmoc val arg (pbf) - le glu (otbu) - trp leu cooh, fmoc Met Glu (otbu) - Glu (otbu) - Glu (OTBU) - Glu (OTBU) - Glu (OTBU) - ALA COOH, FMOC TRY (TBU) - SETBU) (TBU) - ASP (OTBU) - LE SE (TBU) - LYS (BOC) - GLN (TRT) - COOH, FMOC His (TRT) - Gly Glu (Otbu) - Gly Thr (TBU) - Phecooh, usando una mezcla de Piperidine resina exenatida .
Utilizando una solución de corte compuesta por ácido trifluoroacético al 83%, 5% de fenol, 4% de bencilsulfuro, 3% de agua y 5% de triisopropilsilano por porcentaje de masa, la resina de exenatida se cortó de acuerdo con el método en el paso (2) para obtener el exenaturo de crudo .} La exenatida se cortó por fasees de retrato y se frenó por el paso de los congelados. para obtenerAcetato exenatida.
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