Pleuromulina CAS 125-65-5

La pleuromulina es una clase de potentes agentes antibacterianos aislados por primera vez del hongo comestible Clitophilus scyphoides en 1951, con un mecanismo único de inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad ribosomal 50S, evitando así la resistencia cruzada-con otras clases importantes de antibióticos. Sus aplicaciones se dividen principalmente en medicina veterinaria y medicina humana, jugando los derivados semisintéticos un papel clave en ambos campos. En medicina veterinaria, se usa ampliamente para tratar infecciones bacterianas en animales productores de alimentos-, especialmente cerdos y aves de corral.

Derivados como la tiamulina y la valnemulina son eficaces contra la disentería porcina, la enteropatía proliferativa porcina y la neumonía enzoótica, así como contra las infecciones por micoplasmas en aves de corral y la enteropatía epizoótica en conejos, con dosis específicas ajustadas para diferentes animales y vías de administración que incluyen alimento, agua potable e inyección intramuscular. En medicina humana, el desarrollo de derivados ha ampliado su aplicación: la retapamulina se usa tópicamente para infecciones de la piel, mientras que la lefamulina, aprobada por la FDA en 2019, es la primera pleuromutilina sistémica para tratar la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad-y las infecciones bacterianas agudas de la piel. En particular, la pleuromulina tiene una baja frecuencia de mutaciones espontáneas y un lento desarrollo de resistencia, lo que la hace valiosa para combatir patógenos-resistentes a los medicamentos, aunque su uso requiere un seguimiento prudente para prevenir la aparición de resistencia.

pleuromulinaes un antibiótico diterpénico-de amplio espectro producido por Pleurotus ostreatus.

1. Puede inhibir la síntesis de proteínas bacterianas para lograr el efecto de inhibir el crecimiento bacteriano. Su modo de acción es diferente al de otros tipos de antibióticos.

2. En términos de mecanismo de acción. Los antibióticos de Pleurotus truncados actúan principalmente a nivel de ribosomas de las células bacterianas. Bloquea la síntesis de proteínas bacterianas al inhibir la actividad de la peptidil transferasa, para lograr un efecto antibacteriano de amplio-espectro.

La droga Pleurotus ostreatus truncada está compuesta por tres anillos, que forman el esqueleto principal, y su estructura básica es un anillo de ocho miembros; El grupo carbonilo en el anillo de cinco miembros y el grupo hidroxilo en C-11 son grupos necesarios para la actividad. La mayoría de los estudios en el extranjero son modificaciones químicas del C-14 para mejorar en gran medida su actividad antibacteriana y biodisponibilidad. Debido a que el C-14 del fármaco de pleurotina truncada contiene hidroxilo libre, no tiene actividad; Modificando la estructura del C-14 se pueden obtener derivados con actividad antibacteriana mejorada contra bacterias y micoplasmas.

Además, la actividad antibacteriana de los compuestos con grupos neutros o ácidos conectados por cadenas laterales C-14 es muy baja, y la actividad de conectar dos cadenas laterales básicas también es muy baja; Sin embargo, se ha mejorado considerablemente la actividad de los derivados de cadena lateral de tioéter unidos al centro básico. Por ejemplo, el fumarato de tamoxina es un fármaco que contiene cadenas laterales de tioéter. Sin embargo, si el átomo de azufre en el grupo tioéter se reemplaza por el átomo de oxígeno, la actividad del fármaco de pleurotina truncada se reducirá drásticamente. Si se añaden otros sustituyentes básicos, como guanidina o amina primaria, a la cadena lateral en la posición C-14, no se puede alcanzar el nivel de actividad de los derivados de tioéter y es fácil de hidrolizar e inactivar in vivo. Por lo tanto, la modificación por acilación de la posición C-14 del compuesto de pleurotina truncada puede reducir significativamente la concentración inhibidora mínima y mejorar la actividad antibacteriana.

La estructura molecular depleuromulinaconsta de cuatro estructuras circulares, como se muestra en la figura. Entre ellos, el primer anillo es un anillo de benzo, el segundo anillo es un anillo heterocíclico de oxígeno, el tercer anillo es un anillo heterocíclico de nitrilo y el cuarto anillo es un anillo de pirrol. Están interconectados a través de enlaces simples C-C y C-N, formando estructuras moleculares complejas. Esta categoría de compuestos policíclicos se denomina comúnmente cetonas policíclicas o lactonas policíclicas.

(1) Análisis espectroscópico
La espectroscopia ultravioleta puede proporcionar información sobre la estructura electrónica del producto. Muestra dos picos de absorción distintos en la región ultravioleta, ubicados a 246 nm y 279 nm, respectivamente. Estos picos se pueden atribuir a sus transiciones π - π * y n - π *. La espectroscopia de infrarrojo cercano puede proporcionar información sobre los modos de vibración molecular del producto. La espectroscopia de infrarrojo cercano-muestra las bandas vibratorias de varios grupos funcionales, como los grupos carbonilo, hidroxilo, amino y oxígeno.

La tecnología de resonancia magnética nuclear (RMN) puede proporcionar información sobre la estructura molecular del producto. Por lo general, se utilizan espectroscopia de RMN ^ 1H y espectroscopia de RMN ^ 13C para determinar su estructura. En el espectro ^ 1H NMR, muestra múltiples picos de desplazamiento químico, y las diferencias entre estos picos se pueden usar para determinar las posiciones de diferentes protones en la molécula. Por ejemplo, muestra tres picos de protones de metileno, con un pico único a 0,8 ppm causado por el primer protón de metileno y un pico doble a 1,2 ppm causado por el segundo y tercer protones de metileno.

(2) Análisis de espectrometría de masas
La espectrometría de masas es una herramienta muy importante que puede proporcionar el peso molecular y la información estructural de las moléculas. En los espectrómetros de masas, normalmente se analiza mediante cromatografía líquida de alta-resolución-espectrometría de masas (LC-MS). La ionización por electropulverización (ESI) o la ionización química a presión atmosférica (APCI) son tecnologías de ionización comúnmente utilizadas. En el espectro de masas, muestra el pico del ion molecular [M+H] ^+ en m/z 372, que se ajusta a su fórmula molecular.

(3) Análisis cristalográfico de rayos X-
La cristalografía de rayos X-es una técnica utilizada para determinar la estructura cristalina proyectando cristales en un haz de radiación, recopilando datos de dispersión y utilizando métodos computacionales para analizar la estructura molecular. Al utilizar esta tecnología,pleuromulinanecesita ser cristalizado y formado en un solo cristal. Luego, la estructura cristalina se determina midiendo el modo de dispersión del cristal bajo un haz de rayos X-. En última instancia, la tecnología de cristalografía de rayos X-puede proporcionar información detallada sobre la dirección del flujo molecular, la distancia atómica y el ángulo.