Pleuromulina CAS 125-65-5

Pleuromulina, un compuesto de fórmula, es un antibiótico natural, como el producido por Basidiomycetes pleurotus mutilus y P.Passeckerianus. Muchas otras pleurodulina truncada se han desarrollado como agentes antibacterianos, por ejemplo. Tienen la principal estructura de anillo de pleurodulina truncada y se sustituyen en grupos hidroxilo. Debido a su notable actividad antibacteriana, se ha encontrado que un grupo de derivados de pleurotina truncados, como la piperidinil tioalquil acetil de valeríl, revelada en WO 02/22580, es particularmente útil. Para producir isómeros sustancialmente puros de este grupo de compuestos, es necesario desarrollar métodos que sean fáciles de usar a escala industrial y eviten el uso de materias primas costosas, reactivos y solventes dañinos, o purificaciones laboriosas y que requieren mucho tiempo y laboriosos. pasos.

Pleurotus truncatus y sus derivados pueden inhibir la síntesis de proteínas bacterianas a nivel de ribosoma, y ​​tener un efecto único en muchas bacterias Gram-positivas e infecciones por micoplasma.

En 1951, Kavanagh et al. Informó por primera vez la separación y caracterización de sustancias antibacterianas cristalinas de pleuridina truncada.

En 1974, el Instituto Sandoz encontró un derivado de la tilosina, que es 10-100 veces mayor que el del Pleurotus truncado. Este compuesto reemplaza el hidroxilo C-14 de Pleurotus truncado con (dietilaminoetil) sulfhidrilo. Además de la actividad antibacteriana del Pleurotus truncado, muestra una fuerte actividad antibacteriana contra Shigella, Klebsiella y Escherichia coli, y es uno de los antibióticos veterinarios comúnmente utilizados en el mercado de medicamentos veterinarios en la actualidad. Trata principalmente enfermedades gastrointestinales y respiratorias del ganado y aves de corral en forma de aditivos alimentarios, medicamentos veterinarios y agua potable.

En 1976, KnaUsteerf et al. Realizó un estudio preliminar sobre las condiciones de fermentación, la estructura química y la vía biosintética de las bacterias productoras de pleurotina truncada. La valnemulina, que se lanzó posteriormente, también se usa como un antibiótico específico de animales para tratar enfermedades respiratorias en cerdos y pollos y enteritis epidémica en conejos. La valnemulina es una nueva generación de antibióticos semi sintéticos depleuromulina. Pertenece a los diterpenos y pertenece a la misma clase de fármacos que la tilosina. Es un antibiótico especial para animales. Se utiliza principalmente para prevenir y tratar la enfermedad por micoplasma y la infección por bacterias grampositivas en cerdos, ganado vacuno, ovejas y aves de corral. Se concentra principalmente en los pulmones y es un fármaco ideal para el tratamiento de enfermedades pulmonares causadas por diversos cuerpos mohosos.

En 2007, casi 50 años después del descubrimiento de la pleurotina truncada, la primera retapamulina antibiótica de pleurotina truncada se aprobó para uso clínico, y solo se usa como un medicamento local para tratar la pustulosis causada por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes en adultos e hijos durante 9 9 9 años. meses de edad.

En 2019, después de casi 60 años de desarrollo, Lefamulin (BC -3781), el último medicamento truncado de pleurotina, completó los ensayos clínicos de fase 3 en 2018 y presentó una nueva solicitud de drogas a la FDA en febrero de 2019. Se espera que Conviértase en el primer antibiótico de pleurotina truncado humano que puede usarse sistémico para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (administración intravenosa o oral).

Pleuromulinaes un antibiótico diterpénico de amplio espectro producido por Pleurotus ostreatus.

1. Puede inhibir la síntesis de la proteína bacteriana, a fin de lograr el efecto de inhibir el crecimiento bacteriano. Su modo de acción es diferente de otros tipos de antibióticos.

2. En términos de mecanismo de acción. Los antibióticos pleurotus truncados actúan principalmente sobre el nivel de ribosoma de las células bacterianas. Bloquea la síntesis de proteínas bacterianas al inhibir la actividad de la peptidil transferasa, a fin de lograr un efecto antibacteriano de amplio espectro. El fármaco truncado Pleurotus ostreatus está compuesto por tres anillos, formando el esqueleto principal, y su estructura básica es un anillo de ocho miembros; El grupo carbonilo en el anillo de cinco miembros y el grupo hidroxilo en C -11 son grupos necesarios para la actividad. La mayoría de los estudios en el extranjero son la modificación química de C -14 para mejorar en gran medida su actividad antibacteriana y biodisponibilidad. Debido a que la c -14 del fármaco pleurotina truncado contiene hidroxilo libre, no tiene actividad; Al modificar la estructura de C -14 en, se pueden obtener derivados con actividad antibacteriana mejorada contra bacterias y micoplasma. Además, la actividad antibacteriana de compuestos con grupos neutros o ácidos conectados por C -14 cadenas laterales es muy baja, y la actividad de conectar dos cadenas laterales básicas también es muy baja; Sin embargo, la actividad de los derivados de la cadena lateral de tioéter conectadas al centro básico se ha mejorado decisivamente. Por ejemplo, el fumarato de tamoxina es una droga que contiene cadenas laterales de tioter. Sin embargo, si el átomo de azufre en el grupo tioéter se reemplaza por el átomo de oxígeno, la actividad del fármaco de pleurotina truncado se reducirá considerablemente. Si se agregan otros sustituyentes básicos, como la guanidina o la amina primaria, a la cadena lateral en la posición C -14, no se puede alcanzar el nivel de actividad de los derivados de tioéter, y es fácil hidrolizar e inactivar in vivo. Por lo tanto, la modificación de acilación de la posición C -14 del compuesto de pleurotina truncado puede reducir significativamente la concentración inhibitoria mínima y mejorar la actividad antibacteriana.

1. Características estructurales moleculares

La estructura molecular depleuromulinaconsiste en cuatro estructuras circulares, como se muestra en la figura. Entre ellos, el primer anillo es un anillo de benzo, el segundo anillo es un anillo heterocíclico de oxígeno, el tercer anillo es un anillo heterocíclico de nitrilo y el cuarto anillo es un anillo de pirrol. Están interconectados a través de enlaces únicos CC y CN, formando estructuras moleculares complejas. Esta categoría de compuestos policíclicos se conoce comúnmente como cetonas policíclicas o lactonas policíclicas.
2. Análisis de estructura molecular.
La estructura molecular de la TI se puede determinar a través de varias técnicas analíticas, incluida la espectroscopía, la espectrometría de masas y la cristalografía de rayos X.
(1) Análisis espectroscópico
La espectroscopía ultravioleta puede proporcionar información sobre la estructura electrónica del producto. Exhibe dos picos de absorción distintos en la región ultravioleta, ubicada a 246 nm y 279 nm, respectivamente. Estos picos se pueden atribuir a sus transiciones π - π * y transiciones N - π *. La espectroscopía infrarroja cercana puede proporcionar información sobre los modos vibratorios moleculares del producto. La espectroscopía de infrarrojo cercano muestra las bandas vibratorias de varios grupos funcionales, como los grupos de carbonilo, hidroxilo, amino y oxígeno.
La tecnología de resonancia magnética nuclear (RMN) puede proporcionar información de estructura molecular del producto. Por lo general, la espectroscopía de NMR ^ 1H y la espectroscopía de RMN ^ 13c se utilizan para determinar su estructura. En el espectro de RMN ^ 1H, muestra múltiples picos de desplazamiento químico, y las diferencias entre estos picos se pueden usar para determinar las posiciones de diferentes protones en la molécula. Por ejemplo, muestra tres picos de protones de metileno, con un solo pico a 0. 8 ppm causados ​​por el primer protón de metileno y un pico doble a 1.2 ppm causado por el segundo y tercer protones de metileno.
(2) Análisis de espectrometría de masas.
La espectrometría de masas es una herramienta muy importante que puede proporcionar el peso molecular y la información estructural de las moléculas. En los espectrómetros de masas, normalmente se analiza mediante cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas (LC-MS). La ionización por electropulverización (ESI) o la ionización química a presión atmosférica (APCI) son tecnologías de ionización comúnmente utilizadas. En el espectro de masas, muestra el pico del ion molecular [M+H] ^+ en m/z 372, que se ajusta a su fórmula molecular.
(3) Análisis cristalográfico de rayos X
La cristalografía de rayos X es una técnica utilizada para determinar la estructura cristalina proyectando cristales en un haz de radiación, recopilando datos de dispersión y utilizando métodos computacionales para analizar la estructura molecular. Al usar esta tecnología,pleuromulinanecesita ser cristalizado y formado en un solo cristal. Luego, la estructura cristalina se determina midiendo el modo de dispersión del cristal debajo de un haz de rayos X. En última instancia, la tecnología de cristalografía de rayos X puede proporcionar información detallada sobre la dirección del flujo molecular, la distancia atómica y el ángulo.

La pleuroutilina, un antibiótico diterpeno derivado del hongo pleurotus utilis, sirve como un precursor vital para el desarrollo semisintético de fármacos pleurotus truncados. Esta clase de antibióticos, particularmente los antibióticos Pleurotus truncatus, representa un avance prometedor en el campo de la terapia antimicrobiana.

Estos nuevos antibióticos exhiben notables propiedades antibacterianas, capaces de combatir eficazmente un amplio espectro de patógenos. En particular, demuestran una potente actividad contra bacterias Gram positivas, micoplasmas e incluso algunas cepas de bacterias Gram negativas. Esta actividad de amplio espectro es muy valiosa en entornos clínicos donde las infecciones causadas por múltiples especies bacterianas pueden ser difíciles de tratar.

Además, los antibióticos Pleurotus truncatus destacan por su resistencia a los medicamentos. A medida que las cepas bacterianas desarrollan cada vez más resistencia a los antibióticos convencionales, el descubrimiento de nuevos agentes que puedan superar esta resistencia es crucial para mantener tratamientos eficaces. La capacidad de estos antibióticos para conservar su eficacia contra cepas resistentes subraya su potencial como valiosas adiciones al arsenal antimicrobiano.

Las derivadas semisintéticas de la pleuroutilina, basadas en su estructura química única, ofrecen aún más oportunidades para la optimización y la mejora de la actividad antibacteriana. Los investigadores pueden modificar la molécula precursora para crear nuevos compuestos con perfiles farmacológicos mejorados, como una mayor potencia, una toxicidad reducida o una biodisponibilidad mejorada.

En resumen, la pleuroutilina y sus derivados semisintéticos representan una nueva clase prometedora de antibióticos con actividad de amplio espectro, resistencia a la resistencia a los fármacos y el potencial para una mayor optimización. Estos atributos los convierten en candidatos atractivos para el desarrollo de nuevos tratamientos para las infecciones bacterianas, particularmente los causados ​​por cepas resistentes a múltiples fármacos.

1. Reacciones gastrointestinales: pueden ocurrir síntomas de incomodidad gastrointestinal como náuseas, vómitos y diarrea. Estos síntomas suelen ser leves y mejoran gradualmente después de la interrupción de la medicación.
2. Reacciones alérgicas: algunas personas pueden experimentar reacciones alérgicas a la sustancia, manifestadas como erupción, picazón, urticaria y otros síntomas. Las reacciones alérgicas severas pueden incluir dificultad para respirar, edema laríngeo, shock, etc., que requieren atención médica inmediata.
3. Respuesta neurológica: En algunos casos, puede provocar síntomas de malestar neurológico como mareos, dolor de cabeza y somnolencia. Estos síntomas pueden afectar la vida diaria y el trabajo del paciente.
4. Daño hepático y renal: el uso a largo plazo o excesivo de esta sustancia puede causar daños a la función hepática y renal. Los pacientes con disfunción hepática y renal deben tener particularmente cuidadoso al usarlo y ajustar la dosis bajo la guía de un médico.
5. Otros efectos secundarios: pueden incluir fiebre, escalofríos y dolor en el sitio de inyección. Un pequeño número de pacientes puede experimentar anormalidades del sistema sanguíneo como leucopenia y trombocitopenia.

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