Péptido de lixisenatida

Su estructura molecular ha sido finamente modificada para unirse y activar el receptor GLP-1 (un receptor acoplado a proteína B-clase G clásico) en la membrana celular con alta especificidad y afinidad, GPCR). Una vez que se une al dominio extracelular del receptor, provocará un cambio profundo en la conformación del receptor, activando así la proteína Gs excitadora acoplada. Posteriormente, la proteína Gs activa la adenilato ciclasa (AC) en la membrana celular, catalizando la conversión de ATP en un segundo mensajero, lo que resulta en un aumento agudo y dependiente de la dosis en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).

La acumulación masiva de AMPc es el centro de toda la transducción de señales, que posteriormente activa dos vías extremadamente críticas en paralelo: la vía de la proteína quinasa A (PKA) y la vía de señalización de la proteína de intercambio 2 (Epac2) activada directamente por el AMPc. El efecto sinérgico de estas dos vías no solo regula rápidamente la actividad de varios canales iónicos para promover la liberación de vesículas, sino que también promueve la expresión de genes de iletina a nivel transcripcional y participa en la proliferación y protección antiapoptótica de las células de los islotes pancreáticos.

Dentro de las células de los islotes pancreáticos, la inducción de un nivel elevado de AMPc por la liraglutida desencadena una serie de reacciones bioquímicas complejas en cascada. Primero promueve la liberación de iones de calcio (Ca2+) de los depósitos de almacenamiento de calcio intracelular, como el retículo endoplasmático, mientras cierra los canales de potasio sensibles al ATP (K-ATP) en la membrana celular a través de la fosforilación de PKA, lo que lleva a la despolarización de la membrana celular. Este cambio potencial promueve aún más la apertura extensa de los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) en la membrana celular, lo que lleva a una rápida entrada de Ca extracelular2+.

El aumento de la concentración local de Ca2+finalmente desencadenó la migración de microburbujas que contienen iletina a la membrana celular y el flujo de fusión (exocitosis), lo que restauró efectivamente la secreción temprana (primera fase) de iletina que generalmente estaba dañada en los diabéticos tipo 2.

El punto clave aquí es que el proceso de promoción de la secreción de Lysimab está estrictamente regulado por el mecanismo "dependiente de la glucosa".

Esto significa que sólo cuando hay un aumento anormal en la concentración de glucosa en la sangre (como después de consumir carbohidratos), la señal de AMPc amplificada puede convertirse realmente en la fuerza impulsora para la secreción de iletina cuando las células producen suficiente ATP debido al metabolismo de la glucosa. Por el contrario, cuando los pacientes tienen el estómago vacío o tienen niveles de azúcar en sangre normales o bajos, esta vía bioquímica está naturalmente "inactiva" y su efecto promotor de la secreción de iletina se debilitará extremadamente o incluso se detendrá. Este mecanismo inherente de "frenado inteligente" reduce fundamentalmente el riesgo de hipoglucemia mortal en la práctica clínica.

Los diabéticos tipo 2 no son sólo una enfermedad por una secreción insuficiente de iletina, sino también una enfermedad por una secreción anormal de hiperglucagón. En las células de los islotes pancreáticos, la secreción inadecuada de glucagón también se inhibe de forma estrictamente dependiente de la glucosa. En la actualidad, la comunidad académica cree que este efecto inhibidor incluye tanto la acción directa de los fármacos sobre los receptores de GLP-1 en la superficie celular como la inhibición paracrina local al estimular las células adyacentes para que secreten iletina y somatostatina.

Péptido de lixisenatidaPromueve fuertemente la descomposición del glucógeno y la gluconeogénesis en el hígado en condiciones fisiológicas. Al suprimir eficazmente el aumento de glucagón posprandial, se corta la producción excesiva de glucosa endógena del hígado. Esta válvula reguladora hormonal dual de "insulinotrópico+hipoglucemiante" es crucial para controlar los picos de glucosa en sangre posprandiales desde la fuente.

Esta es su "arma central" de la que más se enorgullece como agonista del receptor GLP-1 de acción corta. A diferencia de los agonistas del receptor GLP-1 de acción prolongada-, que actúan continuamente sobre los receptores durante 24 horas, las formulaciones de acción prolongada pueden provocar una desensibilización rápida y una tolerancia rápida de los receptores del nervio vago gastrointestinal (taquifilaxia) en unas pocas semanas. Su administración diaria intermitente evita perfectamente esta tolerancia, permitiendo mantener durante mucho tiempo su capacidad de retrasar el vaciado gástrico. Principalmente al activar los nervios relacionados con el nervio vago en el tracto gastrointestinal, la señal de saciedad se transmite al tronco del encéfalo.

Y luego, el nervio vago inhibe fuertemente la peristalsis y la contracción del músculo liso gástrico, lo que ralentiza de manera significativa y persistente la velocidad de descarga del contenido gástrico hacia el duodeno. Este efecto físico de "estrangulamiento" prolonga en gran medida la velocidad a la que los carbohidratos de los alimentos se descomponen, se absorben y entran al sistema de la vena porta mediante las enzimas digestivas del intestino delgado. La curva de absorción de la glucosa posprandial se ha suavizado desde un "pico pronunciado" hasta una "colina suave", reduciendo efectivamente las violentas fluctuaciones de la glucosa en sangre posprandial (deriva de glucosa), reduciendo así en gran medida la carga metabólica sobre las células de los islotes pancreáticos.

Además de su papel en órganos periféricos como el páncreas y el tracto gastrointestinal, liraglutida también tiene la capacidad de cruzar la BHE (BBB) ​​o actuar directamente sobre órganos periventriculares con BBB incompleta, como el área posterior (Area Postrema). Puede actuar profundamente sobre el metabolismo energético clave y los centros de regulación de la saciedad, como el núcleo arqueado (ARC) en el hipotálamo. A nivel sináptico de las neuronas, por un lado, se activan directamente las neuronas POMC/ART (transcrito regulado por melanocortina/anfetamina cocaína) que producen señales de anorexia y saciedad.

Y por otro lado, indirectamente se inhiben las neuronas NPY/AgRP que producen señales de hambre. Al regular este circuito dual del sistema nervioso central, los pacientes pueden mejorar eficazmente su sensación de saciedad durante el proceso de alimentación, incitarlos a poner fin a su conducta alimentaria por adelantado y reducir psicológicamente su deseo de alimentos ricos en calorías, como los ricos en azúcar y grasas. Este mecanismo de reducción de la ingesta total de calorías de arriba a abajo a través del "eje cerebro-intestino" no sólo ayuda a mantener aún más la homeostasis de la glucosa en sangre de todo el cuerpo, sino que también produce una pérdida de peso clínicamente beneficiosa de ligera a moderada para la mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso y obesidad.