polvo de cabergolina, también conocido como Dostinex (R), es una sustancia en polvo de color blanco a blanquecino. El punto de fusión está entre 102 y 104 grados. También es un agonista del receptor de dopamina con características fuertes,-duraderas y selectivas. Tiene una alta afinidad por los receptores de dopamina D2 y actúa estimulando los receptores de dopamina D2, inhibiendo así la secreción de prolactina por la glándula pituitaria anterior y reduciendo los niveles de prolactina en la sangre. Se utiliza principalmente para tratar trastornos relacionados con la hiperprolactinemia, así como para controlar los síntomas del síndrome de Parkinson. Puede utilizarse como monoterapia para el tratamiento temprano de los síntomas o como medicamento adyuvante para el tratamiento con levodopa en las últimas etapas de la enfermedad.
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Fórmula química |
C26H37N5O2 |
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Masa exacta |
451.29 |
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Peso molecular |
451.62 |
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m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
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Análisis elemental |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
Es insoluble en agua, soluble en etanol o cloroformo y tiene higroscopicidad. Debe almacenarse entre 2 y 8 grados para evitar el contacto con oxidantes fuertes, bases fuertes, agentes reductores fuertes y ácidos fuertes que puedan deteriorarlo.
La cabergolina es un derivado de los alcaloides del cornezuelo de centeno, que actúa como un agonista del receptor de dopamina de acción prolongada-. Su principal mecanismo de acción es excitar selectivamente los receptores de dopamina D2, inhibir la secreción de prolactina en la glándula pituitaria anterior y tener un efecto excitador débil sobre los receptores D1.
Campo de la medicina humana: terapia multi-objetivo, desde el sistema endocrino hasta el nervioso
1. Hiperprolactinemia y enfermedades relacionadas
Indicaciones básicas:
polvo de cabergolinaEs el fármaco preferido para tratar la hiperprolactinemia, especialmente en pacientes con prolactinoma hipofisario. Reduce significativamente los niveles séricos de prolactina al estimular continuamente los receptores D2, inhibiendo la secreción de prolactina por hasta dos semanas. Los datos clínicos muestran que el tratamiento puede restablecer los niveles normales de prolactina en el 83% de las pacientes y restablecer los ciclos de ovulación en el 72%, lo que es mucho mejor que el fármaco tradicional bromocriptina (52% y 58%). Para los pacientes con prolactinoma, la cabergolina no sólo controla la secreción hormonal sino que también reduce el volumen del tumor y la presión sobre los tejidos circundantes.
Alivio de los síntomas y recuperación de la función reproductiva:
La hiperprolactinemia a menudo provoca trastornos menstruales, amenorrea, galactorrea e infertilidad en las mujeres, mientras que los hombres experimentan disminución de la libido, desarrollo mamario e infertilidad. Al reducir los niveles de prolactina, es posible aliviar eficazmente síntomas como la sensibilidad en los senos y la galactorrea, y restaurar el ciclo menstrual y la función reproductiva. Por ejemplo, en el estudio realizado en el Primer Hospital de la ciudad de Shijiazhuang, la disminución de los niveles séricos de prolactina de los pacientes tratados con cabergolina al mes, 3 y 6 meses después del tratamiento fue significativamente mayor que la de los pacientes tratados con bromocriptina, y la tasa de éxito del embarazo fue mayor.
Gestión de la salud a largo plazo:
La hiperprolactinemia a largo plazo puede inhibir la secreción hormonal y provocar osteoporosis. Ajustar los niveles hormonales puede ayudar a prevenir la osteoporosis y mejorar el pronóstico a largo plazo-de los pacientes. Durante el período de tratamiento, se requiere un control regular de los niveles de prolactina y los cambios en los adenomas hipofisarios, generalmente con exámenes de imágenes realizados cada 2-3 años. Los pacientes asintomáticos pueden tener intervalos de seguimiento prolongados.
2. Enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento.
Terapia con un solo medicamento y terapia combinada:
Utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede usarse como monoterapia o en combinación con levodopa. Mejora el efecto dopaminérgico del sistema nervioso central, reduce la dosis y la fluctuación de levodopa (como el "fenómeno de fin de dosis" y el estado "encendido/apagado").
Las investigaciones han demostrado que el tratamiento combinado con levodopa puede reducir significativamente la demanda de levodopa en un 18%, prolongar el tiempo del estado "encendido" y mejorar la capacidad de vida diaria de los pacientes y sus puntuaciones de ejercicio.
Intervención temprana y tratamiento avanzado:
Algunos neurólogos lo utilizan para el tratamiento temprano de la enfermedad de Parkinson para retrasar el uso de levodopa.
Otros lo utilizan como alternativa cuando la levodopa se vuelve ineficaz o intolerante. Sus propiedades-de larga duración (vida media- de aproximadamente 6 horas) y sus requisitos de dosis bajas-(normalmente dos veces por semana) mejoran el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, lo que lo hace especialmente adecuado para pacientes de edad avanzada.
Mejora de los síntomas motores:
Puede aliviar los síntomas principales de la enfermedad de Parkinson, como temblores, rigidez y bradicinesia. Mejora la función de la vía nigroestriatal y mejora el control motor estimulando los receptores de dopamina.
Las observaciones clínicas han demostrado que la flexibilidad del ejercicio de los pacientes mejora significativamente después de la medicación y mejoran sus capacidades de la vida diaria (como vestirse y comer).
3. Tratamiento adyuvante del cáncer de mama
Posible mecanismo de acción:
La activación depolvo de cabergolinasobre el receptor de dopamina puede inhibir el crecimiento de algunas células de cáncer de mama y promover su apoptosis. Aunque la evidencia no es suficiente en la actualidad, la aplicación experimental muestra que tiene cierto efecto en algunos pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, lo que puede desempeñar un papel al regular las vías de señales relacionadas con la prolactina.
Estado actual de la solicitud clínica:
En el tratamiento del cáncer de mama aún se encuentra en etapa exploratoria y las indicaciones deben controlarse estrictamente. Generalmente se usa como terapia adyuvante, pero debe combinarse con otras terapias (como cirugía, quimioterapia) bajo la guía de médicos profesionales y monitorearse de cerca para determinar su eficacia y reacciones adversas.
4. Otros usos potenciales
Retorno de la leche e inhibición de la lactancia.
Puede usarse para el retorno de la leche, pero no se recomienda para uso rutinario para inhibir la lactancia fisiológica. Reduce la producción de leche al inhibir la secreción de prolactina, pero se debe prestar atención al control de la dosis (normalmente no más de 1 mg por dosis) para evitar una inhibición excesiva que provoque atrofia mamaria o desequilibrio hormonal.
Regulación mental y neuronal.
Algunos estudios sugieren que puede tener un efecto terapéutico adyuvante en trastornos mentales y neurológicos como la neurastenia y los trastornos de ansiedad, pero su mecanismo aún no está claro y necesita mayor verificación. En la actualidad, las aplicaciones clínicas todavía se centran principalmente en enfermedades endocrinas y neurológicas.
Medicina animal: manejo reproductivo e interrupción del embarazo
1. Manejo de la cría de perros
Inducir/sincronizar el estro:
Puede usarse para inducir y sincronizar el estro en perros, promoviendo el desarrollo folicular y la ovulación mediante la regulación de la función del eje hipotalámico pituitario gonadal. El uso típico es la administración oral de 5 μg/kg una vez al día durante 4 a 25 días, lo que puede mejorar significativamente la tasa de celo y facilitar la reproducción centralizada.
Terapia de pseudoembarazo:
Para los perros con embarazo falso, la inhibición de la secreción de prolactina puede aliviar la hinchazón de los senos, la lactancia y las anomalías de comportamiento como la anidación y la protección de las crías. El uso es la administración oral de 5 μg/kg una vez al día durante 5 a 10 días consecutivos. Para síntomas graves, se puede administrar una inyección subcutánea en combinación con otros medicamentos.
2. Interrupción del embarazo y aborto
Aborto de perros y gatos
Puede usarse como fármaco abortivo en perros o gatos, al inhibir la función del cuerpo lúteo y promover la detención embrionaria. Después de 30 días de apareamiento, la administración oral de 5 μ g/kg, una vez cada 24 horas, combinada con clopidogrel (5 μ g/kg, inyección subcutánea, una vez cada 48 horas) puede mejorar la tasa de éxito del aborto espontáneo.
Supresión de la lactancia posparto
Uso posparto depolvo de cabergolinaPuede inhibir la secreción mamaria, pero es necesaria una estrecha vigilancia de los cambios de presión arterial para evitar el riesgo de hipotensión. Se recomienda tomar la medicación al menos 4 horas después del parto y después de signos vitales estables. La dosis debe ajustarse según las necesidades individuales.
Orientación sobre medicación
Al tomar medicamentos, es necesario seguir los consejos y directrices de un médico, controlar estrictamente la dosis y el curso del tratamiento. Para poblaciones específicas, como mujeres embarazadas, mujeres que amamantan y niños, se debe tener precaución al usarlo y se deben seguir las pautas de medicación pertinentes.
Almacenamiento de medicamentos
Almacenar en un ambiente de temperatura adecuada, se recomienda almacenar a una temperatura de 20 grados ~ 25 grados para evitar exponer el medicamento a temperaturas demasiado altas o demasiado bajas, lo que puede reducir su estabilidad y eficacia.
Interacciones medicamentosas
Los antagonistas de la dopamina como la metoclopramida o la fenotiazina pueden reducir su eficacia y deben evitarse para su uso simultáneo. También tienen un efecto reductor de la presión arterial, pero si se usan junto con otros fármacos antihipertensivos, pueden producir un efecto aditivo para reducir la presión arterial.
Necesidades de tratamiento del Parkinson
Con el avance de la tecnología de diagnóstico del prolactinoma, seguirá aumentando la demanda de medicamentos que puedan controlar eficazmente los niveles de prolactina. Como fármaco eficaz para el tratamiento del prolactinoma, su demanda en el mercado también crecerá en consecuencia.
Necesidades de tratamiento para el prolactinoma
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica para la que actualmente no existe cura. Puede mejorar la función motora y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson al estimular los receptores de dopamina, por lo que sus perspectivas de mercado son amplias.
Otras indicaciones y requisitos
Además del prolactinoma y la enfermedad de Parkinson, también se está estudiando para el tratamiento de otras enfermedades como la infertilidad y las lesiones mamarias. Estas nuevas indicaciones ampliarán aún más el espacio de mercado.
Los procesos sintéticos predominantes parapolvo de cabergolinase dividen en rutas de laboratorio clásicas y rutas industriales mejoradas, ambas centradas en la modificación del andamio ergoline, la construcción de cadenas laterales y la transformación precisa de grupos funcionales.
Ruta Sintética Clásica
La ruta sintética clásica utiliza 6-nordihidrolisergato de metilo como material de partida. Al presentar procedimientos sencillos, es adecuado para la preparación de laboratorio a pequeña escala.
El primer paso implica la N-alquilación en la posición 6-: el bromuro de propargilo sufre una sustitución nucleofílica en la amina secundaria en la posición 6 de la estructura de ergolina para producir el 6-propargilergolinato de metilo intermedio. Para evitar la degradación del anillo de indol, se adopta Pd/C como catalizador de hidrogenación y la quinolina actúa como inhibidor del catalizador. En condiciones suaves, el alquino se reduce selectivamente para producir el intermedio clave sustituido con 6-alilo, evitando reacciones secundarias que surgen de una reducción excesiva del doble enlace.
Posteriormente se lleva a cabo la transamidación. El intermedio reacciona con N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en condiciones inertes anhidras para formar el intermedio de amida central N-[3-(dimetilamino)propil]-6-allergolina-8 -carboxamida. Finalmente, la reacción de adición entre este intermedio y el isocianato de etilo construye el resto acilurea asimétrico característico de la molécula.
La cabergolina bruta se obtiene tras un simple aislamiento. Esta ruta tiene inconvenientes obvios: el isocianato de etilo exhibe una alta toxicidad y la escasa selectividad de la reacción conduce fácilmente a isómeros quirales e impurezas de bis-acilurea, lo que plantea grandes dificultades de separación. Por tanto, no cumple con los requisitos de la fabricación industrial.
Ruta Sintética Industrial Mejorada
Para abordar las deficiencias de la ruta clásica, el enfoque industrial dominante reemplaza el procedimiento con isocianato por un método de dos-cloroformiato de fenilo-etilamina en dos pasos, lo que mejora sustancialmente la seguridad y la selectividad del proceso para una producción a mayor escala-. Utilizando el intermedio de amida mencionado anteriormente como sustrato, el proceso primero hace reaccionar el sustrato con cloroformiato de fenilo en un sistema débilmente alcalino de baja-temperatura para formar un intermedio de carbamato de fenilo altamente activo, que logra la activación dirigida del sitio amino designado.
La aminolisis a baja-temperatura con etilamina construye direccionalmente la estructura asimétrica de acilurea, suprimiendo eficazmente la epimerización de la estructura principal inducida por temperaturas elevadas.
Los procesos de fabricación-de alta gama incorporan una secuencia de protección-desprotección Boc. El nitrógeno reactivo en el anillo de indol primero se protege con terc-butoxicarbonilo para bloquear reacciones secundarias no deseadas.
Una vez finalizada la construcción de acilurea, se utiliza ácido clorhídrico diluido para eliminar el grupo protector a baja temperatura. Esta estrategia reduce notablemente la formación de impurezas y mejora la pureza óptica del producto. El único inconveniente es la adición de dos pasos de reacción, lo que reduce moderadamente el rendimiento general; Se requieren parámetros de reacción optimizados para lograr un equilibrio entre pureza y rendimiento.
Control de desafíos clave del proceso sintético
La preservación de la configuración quiral sigue siendo el desafío principal. El centro quiral en la posición 8 de la ergolina tiene baja estabilidad y es propenso a la epimerización.
En consecuencia, todas las reacciones requieren un control estricto de la temperatura, exclusión de la luz y disolventes inertes anhidros, con monitorización HPLC continua de los niveles de isómeros durante todo el proceso.
Mientras tanto, la cadena lateral de 6 alilo es sensible a ácidos fuertes y ambientes oxidantes fuertes, lo que puede desencadenar la migración e isomerización de dobles enlaces.
La presión de hidrógeno y la carga de catalizador en la hidrogenación deben regularse con precisión. Además, dentro de la molécula existen múltiples átomos de nitrógeno reactivos. Controlar las proporciones de alimentación y adoptar una estrategia de activación secuencial permite una reacción preferencial en el sitio objetivo e inhibe la generación de subproductos.
Resumen del proceso y purificación del producto
Una vez completada la reacción, el producto crudo se adquiere mediante lavado con agua, extracción con salmuera y concentración de la fase orgánica. La cromatografía en columna de gel de sílice se emplea para la purificación de laboratorio, mientras que la producción industrial adopta la cristalización con tolueno-n-heptano anti-solvente.
Múltiples ciclos de recristalización proporcionan un ingrediente farmacéutico activo (API) de alta-pureza. En resumen, la ruta clásica presenta una operación simple pero adolece de abundantes impurezas y poca seguridad, y solo es aplicable a pruebas a escala de laboratorio-.
El método optimizado de dos-pasos funciona en condiciones suaves con alta selectividad y representa la tecnología industrial dominante en la actualidad. El proceso optimizado aumentado del-grupo- de protección permite la producción de productos de pureza ultra-alta-para satisfacer las demandas de fabricación farmacéutica de alto-gama.
Propiedades fisicoquímicas
La cabergolina es un polvo cristalino de color blanco a-blanquecino a temperatura ambiente. Es prácticamente insoluble en agua, aunque fácilmente soluble en disolventes orgánicos como el etanol y el diclorometano. La molécula contiene múltiples centros quirales y exhibe isomería óptica; la forma farmacéutica corresponde a un solo enantiómero. Es sensible a la luz y al oxígeno, por lo que se requiere almacenamiento en condiciones herméticas y a prueba de luz-. Posee un rango de fusión estable y su forma cristalina afecta directamente el rendimiento de disolución de las formulaciones farmacéuticas.
Características farmacológicas
Este producto es un agonista selectivo del receptor D₂ de dopamina-de acción prolongada con afinidad insignificante por los receptores D₁. Presenta una vida media-prolongada y una dosis única ejerce efectos terapéuticos que duran varios días al inhibir persistentemente la secreción hipofisaria de prolactina. La absorción oral es favorable, aunque se produce un importante metabolismo de primer paso, lo que provoca una variabilidad interindividual en la biodisponibilidad.
Perfil de estabilidad y compatibilidad
La estabilidad óptima se logra en condiciones de pH neutro. La hidrólisis del enlace de acilurea y la epimerización en el centro quiral C-8 tienen lugar fácilmente en condiciones fuertemente ácidas o fuertemente alcalinas. Debe evitarse la coexistencia con agentes oxidantes fuertes. Comúnmente se formula en forma de tabletas para evitar el almacenamiento prolongado en soluciones acuosas. El metabolismo hepático constituye la vía de eliminación primaria y sólo una pequeña fracción del fármaco original se excreta por la orina. Es necesario ajustar la dosis con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Preguntas frecuentes
¿Para qué se utiliza el medicamento cabergolina?
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Se utiliza cabergolinapara tratar diferentes tipos de problemas médicos que ocurren cuando se produce demasiada hormona prolactina. Puede usarse para tratar ciertos problemas menstruales, problemas de fertilidad en hombres y mujeres y prolactinomas pituitarios (tumores de la glándula pituitaria).
¿Cuándo es el mejor momento para tomar cabergolina?
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La cabergolina es un medicamento-de acción prolongada, que normalmente se tomauna o dos veces por semana. La cabergolina puede hacer que se sienta un poco mareado o provocar náuseas o dolores de cabeza. Los efectos secundarios-pueden reducirse si toma cabergolina con alimentos o a última hora de la noche antes de acostarse.
¿Cuál es el mecanismo de acción de la cabergolina?
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La cabergolina es un-agonista del receptor de dopamina de acción prolongada con una alta afinidad por los receptores D2. Los resultados de estudios in vitro demuestran que la cabergolinaEjerce un efecto inhibidor directo sobre la secreción de prolactina por los lactotrofos pituitarios de rata.. La cabergolina disminuyó los niveles séricos de prolactina en ratas reserpinizadas.
¿Qué hace la cabergolina para la fertilidad?
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Debido a que la hiperprolactinemia es una causa importante de infertilidad en las mujeres, con frecuencia se prescriben cabergolina y otros agonistas de la dopamina.reducir los niveles de prolactina y restaurar la menstruación normal. Por lo general, se suspenden poco después de que la paciente queda embarazada.
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