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Upadacitinib en polvoEs un sólido de color blanco a-blanquecino con un sabor ligeramente amargo e inodoro. La fórmula molecular es C17H19N7O y el peso molecular es 323,38 g/mol. El compuesto consta principalmente de un anillo de piridina, un anillo de pirimidina y un anillo de piperidina. En el que hay un grupo metilo y un grupo amino en el anillo de piperidina, y un grupo metiltiol está conectado al anillo de pirimidina. Al mismo tiempo, también contiene un grupo carboxamida, que es el mecanismo base de su capacidad para inhibir selectivamente los efectos de JAK1 sobre JAK2, JAK3 y TYK2. La solubilidad en medio ácido con pH 1,2 es inferior a 0,1 mg/ml, mientras que la solubilidad en solución tampón con pH 6,8 es tan alta como 21 mg/ml.
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Además, tiene baja solubilidad en agua. es un inhibidor oral selectivo de JAK (Janus quinasa) que se utiliza como tratamiento para la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. Es un inhibidor selectivo oral de JAK cuyo componente principal es un compuesto que contiene un grupo carboxamida y un anillo piridina, un anillo pirimidina y un anillo piperidina. El fármaco tiene buenas propiedades farmacocinéticas y estabilidad y tiene un efecto terapéutico importante sobre la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes.
Upadacitinib en polvocomo inhibidor selectivo de la Janus quinasa (JAK) de próxima-generación, inhibe principalmente la actividad de la enzima JAK1 al atacar y bloquear la vía de señalización intracelular JAK-STAT, suprimiendo así la liberación de factores inflamatorios y la sobreactivación del sistema inmunológico. Gracias a su mecanismo de acción único, Upatinib ha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Mecanismo central: la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación crónica de la membrana sinovial de la articulación, y las vías de señalización mediadas por JAK1 de citocinas pro-inflamatorias como la IL-6 y la IL-2 desempeñan un papel clave en la progresión de la enfermedad. Al inhibir selectivamente JAK1, bloqueando estas vías de señalización, reduciendo la sinovitis y la destrucción ósea.
Evidencia clínica:
Estudio SELECT-COMPARE: en pacientes con AR de moderada a grave con respuesta insuficiente al metotrexato (MTX), después de 12 semanas de tratamiento con Upatinib (15 mg/día) combinado con MTX, la tasa de respuesta ACR20 (Criterios de mejora del Colegio Americano de Reumatología) alcanzó el 71 %, significativamente más alta que la de Adalimumab (59 %) y el placebo (36 %);
A las 24 semanas, la tasa de remisión DAS28-CRP (Disease Activity Score) alcanzó el 29%, mejor que el adalimumab (18%).
Eficacia a largo plazo: el estudio SELECT-BEYOND demostró que después de 5 años de tratamiento con Upatinib, el 75 % de los pacientes que fracasaron con los productos biológicos mantuvieron una baja actividad de la enfermedad (LDA), el 50 % logró la remisión clínica y la progresión de la erosión ósea por rayos X-se inhibió significativamente.
Mecanismo central: la artritis psoriásica se caracteriza por inflamación de las articulaciones y psoriasis de la piel, y el eje IL-23/IL-17 mediado por JAK1 y la vía de señalización de IL-6 están involucrados en la patogénesis de la enfermedad. Al inhibir JAK1, se puede reducir la hiperplasia sinovial de las articulaciones y la inflamación de la piel.
Evidencia clínica:
SELECT-Estudio PsA 1/2: Después de 16 semanas de tratamiento con Upatinib (15 mg/día), el 60% -65% de los pacientes lograron una mejora mayor o igual al 75% en el área y el índice de gravedad (EASI-75) de la psoriasis, significativamente mejor que el placebo (10% -15%);
La tasa de mejora de los síntomas articulares (ACR20) alcanzó el 57% -62%, mejor que el placebo (24% -31%).
Protección estructural: el estudio SELECT-PsA 2 demostró que después de 24 semanas de tratamiento con Upatinib, la progresión del daño estructural de las articulaciones (puntuación mTSS) se redujo en un 67 % en comparación con el placebo.
Mecanismo central: la espondilitis anquilosante se caracteriza por inflamación de la articulación axial y formación de osteofitos, y las vías de señalización de IL-17 y TNF mediadas por JAK1 impulsan la progresión de la enfermedad. Upatinib reduce la inflamación de la columna y la formación de hueso al inhibir JAK1.
Evidencia clínica:
Estudio SELECT-AXIS 1: en pacientes con EA activa, después de 14 semanas de tratamiento con Upatinib (15 mg/día), la tasa de respuesta de la ASAS40 (Asociación Internacional para la Evaluación de los Criterios de Mejora de la Artritis Espinal) alcanzó el 52 %, significativamente mayor que la del placebo (26 %);
Después de 16 semanas de tratamiento, el rango de movimiento de la columna vertebral del paciente (puntuación BASMI) mejoró de manera más significativa que el placebo.
Indicaciones para la EspAx nr: basándose en un mecanismo similar, Upatinib está aprobado para la EspAx nr activa en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los anti-medicamentos inflamatorios no esteroideos (AINE).
Mecanismo central:Upadacitinib en polvose caracteriza por disfunción de la barrera cutánea y respuesta inmune de tipo Th2, con vías de señalización de citocinas mediadas por JAK1, como IL-4 e IL-13, que provocan inflamación de la piel. Al inhibir JAK1, reduce la picazón y el eritema de la piel.
Evidencia clínica:
Estudio Measure Up 1/2: En adolescentes y adultos con EA de moderada a grave, entre el 60% y el 65% de los pacientes tratados con Upatinib (15 mg/día) alcanzaron EASI-75 después de 16 semanas, mientras que el grupo de 30 mg/día alcanzó entre el 70% y el 75%, significativamente mejor que el placebo (10% -15%);
La proporción de pacientes con una mejora mayor o igual a 4 puntos en la escala de calificación digital de picazón (NRS) fue del 58% -63%, que fue mejor que el placebo (14% -18%).
Control a largo plazo: el estudio AD Up demostró que después de 52 semanas de tratamiento combinado con corticosteroides tópicos, el 70% de los pacientes mantuvieron la respuesta EASI-75 y la incidencia de eventos adversos graves no fue significativamente diferente del grupo de placebo.
Mecanismo central: la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por un desequilibrio inmunológico de la mucosa intestinal, impulsado por vías de señalización de citoquinas mediadas por JAK1, como IL-6, IL-12/IL-23, que impulsan la inflamación intestinal. Reducir las úlceras intestinales y la diarrea al inhibir JAK1.
Evidencia clínica:
Estudio U-ACHIEVE (UC): Después de 8 semanas de tratamiento con Upatinib (45 mg/día de inducción, 15-30 mg/día de mantenimiento), la tasa de remisión clínica alcanzó el 26 %, significativamente más alta que el placebo (5 %); Durante el período de tratamiento de mantenimiento de 52 semanas, el 70% de los pacientes mantuvieron la remisión libre de hormonas.
Indicaciones para la EC: Basado en un mecanismo similar, aprobado para su uso en pacientes adultos con EC activa de moderada a grave que tienen una respuesta insuficiente o intolerancia a los inhibidores del TNF.
Posible indicación: vitiligo no segmentario (NSV)
Mecanismo central: el vitíligo se caracteriza por la ausencia de células pigmentarias de la piel y la vía de señalización del interferón (IFN) - mediada por JAK1 impulsa la destrucción de las células pigmentarias. Al inhibir JAK1, reducir la apoptosis de las células pigmentarias y promover la repigmentación.
Evidencia clínica:
Estudio Viti Up: en pacientes adultos y adolescentes con NSV, la proporción de pacientes con área de regeneración del pigmento facial aumentó en un 50 % o más en comparación con el valor inicial después de 24 semanas de tratamiento con Upatinib (15 mg/día) fue del 45 %, significativamente mejor que el placebo (12 %);
La mejora en la puntuación de regeneración total de pigmentos corporales (T-VASI) fue más significativa que la del placebo.
Progreso regulatorio: En 2026, las solicitudes de indicación de NSV se presentaron a la FDA de EE. UU. y a la EMA europea. Si se aprueba, se convertirá en el primer fármaco para el tratamiento sistémico del vitíligo.
Upatinib se ha convertido en un fármaco terapéutico fundamental para diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias al inhibir selectivamente JAK1 y bloquear con precisión múltiples vías de señalización inflamatoria. Sus indicaciones cubren la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la dermatitis atópica, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y se espera que se expanda al campo del vitíligo.
A continuación se presenta una breve descripción general de lapolvo de upadacitinibMétodo de síntesis, que se divide principalmente en los siguientes pasos:
1. Introducción del anillo de piridina:
La síntesis de Upadacitinib comienza con la reacción del éster metílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico con 2-cloropiridina para generar 4-[(2-cloropiridin-3-il)metoxi]-3-metilbenzamida.
2. Construcción del anillo de pirimidina:
A continuación, utilizando la reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr), se utilizó 4-[[4-[(2-cloropiridin-3-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidina-5-carbonitrilo como materia prima. Después de una reacción de varios pasos, el compuesto precursor Se sintetizó 4-[[4-(3H-imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidina-5 de Upadacitinib-carbonitrilo.
3. Introducción del anillo de piperidina:
Se trató 4-[[4-(3H-Imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidin-5-carbonitrilo con hidroxilamina para formar un anillo de piperidina. Este paso suele requerir un tiempo de reacción y una temperatura determinados.
4. Introducción de ácido carboxílico:
Finalmente, el grupo metiltiol en el anillo de pirimidina de Upadacitinib se convirtió en un ácido carboxílico mediante una reacción de esterificación con carbonato de dietilo (carbonato de dietilo) y cloruro de acetilo (cloruro de acetilo), para obtener la síntesis completa de Upadacitinib.
Además de los métodos descritos anteriormente, Mohamed et al. También se mencionan algunos otros métodos de síntesis de upadacitinib en la literatura, como el método de hacer reaccionar directamente tricloruro de fósforo (tricloruro de fósforo) y 2-cloropiridina para obtener un anillo de piridina, utilizando diferentes materias primas para construir el anillo de pirimidina, etc. Todos estos métodos pueden obtener Upadacitinib con éxito, pero sus rutas sintéticas pueden ser ligeramente diferentes. Además, diferentes laboratorios pueden tener diferentes métodos de síntesis, por lo que el método de síntesis de Upadacitinib no es único.
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Fórmula química |
C17H19F3N6O |
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Masa exacta |
380 |
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Peso molecular |
380 |
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m/z |
380 (100.0%), 381 (18.4%), 381 (2.2%), 382 (1.6%) |
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Análisis elemental |
C, 53.68; H, 5.04; F, 14.98; N, 22.09; O, 4.21 |
Upadacitinib tiene una solubilidad de menos de 0,1 mg/ml en medios ácidos a pH 1,2 y una solubilidad de hasta 21 mg/ml en soluciones tamponadas a pH 6,8. Además, tiene baja solubilidad en agua. Estos datos sugieren que upadacitinib es más soluble en ambientes neutros o alcalinos y es más estable en relación con ambientes ácidos.
Según investigaciones relevantes, Upadacitinib es estable a temperatura ambiente y no perderá su eficacia incluso si se congela a -20 grados durante un tiempo prolongado. Además, el fármaco se puede estabilizar en formas de dosificación en solución, cápsula o tableta comprimida convencional. Estos datos indican que Upadacitinib tiene una buena estabilidad química entre los tipos de fármacos comunes.
Upadacitinib es un sólido de color blanco a-blanquecino con un sabor ligeramente amargo e inodoro. Su estado elemental es un cristal incoloro y transparente. Estas propiedades también se pueden utilizar para analizar la pureza de Upadacitinib.
Como fármaco oral, Upadacitinib suele requerir reacciones metabólicas en el cuerpo humano para ejercer su efecto terapéutico. Los estudios han demostrado que después de que upadacitinib sea metabolizado por CYP3A4, generará un metabolito M12. La estructura de M12 es similar a la de Upadacitinib, por lo que también tiene ciertos efectos antiinflamatorios. Otros estudios también han demostrado que Upadacitinib puede hidrolizarse en moléculas más pequeñas mediante la acción de la carboxilesterasa en el cuerpo humano. Estos datos indican que Upadacitinib tiene una vía metabólica relativamente compleja en el cuerpo humano.
En general, Upadacitinib es un inhibidor selectivo de JAK oral con propiedades químicas relativamente estables. Se compone principalmente de un compuesto que contiene un grupo carboxamida y un anillo de piridina, un anillo de pirimidina y un anillo de piperidina, y puede inhibir selectivamente el efecto de JAK1 sobre JAK2, JAK3 y TYK2. A pesar depolvo de upadacitinibTiene ciertas reacciones metabólicas en el cuerpo humano, todavía tiene buenas propiedades farmacocinéticas y estabilidad.
Preguntas frecuentes
¿Para qué se utiliza upadacitinib?
Upadacitinib se usa para tratar la artritis reumatoide activa de moderada a grave, la artritis psoriásica activa, la espondilitis anquilosante, la espondiloartritis axial no-radiográfica (un tipo de artritis en la columna vertebral) con signos objetivos de hinchazón y la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) en pacientes que han usado...
¿Está aprobado upadacitinib en China?
Upadacitinib (UPA) es el primer inhibidor selectivo de la Janus quinasa oral, reversible, aprobado en China para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) activa de moderada a grave.
¿Upadacitinib es un inhibidor de JAK?
Upadacitinib es un inhibidor selectivo de la Janus quinasa (JAK) aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU., la Agencia Europea de Medicamentos y otras agencias de todo el mundo para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas enfermedades reumáticas, dermatológicas y gastrointestinales.
Upadacitinib: Mecanismo de acción, ciencia clínica y traslacional
¿Es upadacitinib un inmunosupresor?
Upadacitinib pertenece a un grupo de medicamentos llamados inhibidores de la janus quinasa (JAK). Funciona bloqueando una sustancia en el cuerpo llamada janus quinasa, que se cree que causa inflamación. Upadacitinib es un medicamento inmunosupresor que ayuda a calmar una respuesta inmune hiperactiva.
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