5-azacitidina, también conocido como azacitidina, es un análogo de citidina sintetizada artificialmente con una estructura química similar a la citidina natural, pero con una actividad biológica más fuerte. La fórmula química es C8H12N4O5, CAS 320-67-2, con un peso molecular de 244.21. Por lo general, un polvo cristalino blanco o casi blanco, inodoro e insípido. Su solubilidad es menor en agua, pero más alta en solventes orgánicos como el etanol y el metanol. Inestable en condiciones de alta temperatura y humedad, propensa a la descomposición o deterioro. Tiene múltiples actividades biológicas y amplias perspectivas de aplicación. Se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno, herramienta de investigación epigenética, modulador inmune, fármaco antiviral, agente neuroprotector y fármaco antienvejecimiento. En el futuro, con el progreso continuo y el desarrollo de la ciencia y la tecnología, se descubrirán y aplicarán más usos más nuevos de 4-amino-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H).
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Fórmula química |
C8H12N4O5 |
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Masa exacta |
244 |
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Peso molecular |
244 |
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m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
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Análisis elemental |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-azacitidina, también conocido como 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one, es un compuesto con una amplia gama de actividades biológicas y diversos usos.
1. Como medicamento contra el cáncer
Es un fármaco anticancerígeno efectivo utilizado principalmente para tratar neoplasias hematológicas como el síndrome mielodisplásico (MDS). Puede inhibir la actividad de la ADN metiltransferasa, reducir el nivel de metilación general del genoma, activar los genes supresores tumorales e inhibir la proliferación y propagación de las células tumorales. Además, también puede inducir la apoptosis de las células tumorales, mejorar la función inmune del cuerpo y mejorar la efectividad del tratamiento.
2. Como herramienta de investigación epigenética
Es una herramienta de investigación epigenética importante que puede usarse para estudiar procesos biológicos como la regulación de la expresión génica, la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. Puede inhibir específicamente la actividad de la ADN metiltransferasa, afectando así el estado de metilación del genoma y revelando el mecanismo de metilación en procesos biológicos.
3. Como modulador inmune
También tiene un efecto regulador inmune, que puede mejorar la función inmune del cuerpo y mejorar la resistencia a las enfermedades del cuerpo. Puede activar células inmunes como los linfocitos T y las células NK, promover la proliferación y diferenciación de las células inmunes y mejorar el efecto de muerte de las células inmunes. Además, también puede inhibir la producción de factores inmunosupresores como IL-10 y TGF-Wait, para aliviar el estado inmunosupresor y mejorar la función inmune del cuerpo.
4. Como medicamento antiviral
También tiene efectos antivirales y puede inhibir la replicación y la propagación de virus. Puede interferir con el proceso de síntesis y replicación del ADN viral, evitando así la proliferación y propagación del virus. Además, también puede activar la respuesta inmune antiviral del cuerpo y mejorar la capacidad antiviral del cuerpo.
5. Como agente neuroprotector
También tiene efectos neuroprotectores, lo que puede reducir el daño y la muerte de las células nerviosas. Puede inhibir el proceso de apoptosis neuronal y necrosis, proteger las neuronas de los efectos de factores de lesiones como la isquemia, la hipoxia e inflamación. Además, puede promover el proceso de regeneración y reparación de las células nerviosas, acelerar la recuperación de la función neuronal.
6. Como medicamento contra el envejecimiento
También tiene efectos antienvejecimiento y puede retrasar el proceso de envejecimiento del cuerpo. Puede reducir el nivel de metilación general del genoma, activar la expresión de genes de longevidad y genes antienvejecimiento y mejorar la capacidad antioxidante del cuerpo y el nivel metabólico. Además, puede promover los procesos de autofagia y apoptosis celular, eliminar las células envejecidas y los materiales de desecho en el cuerpo y mantener la estabilidad y el equilibrio en el entorno del cuerpo.
7. Como herramienta de investigación en el campo de la medicina regenerativa
También tiene un valor de aplicación potencial en el campo de la medicina regenerativa. Puede activar el potencial de proliferación y diferenciación de las células madre, promover los procesos de regeneración y reparación de tejidos. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, puede inducir la proliferación y diferenciación de las células madre miocárdicas en células miocárdicas o células endoteliales vasculares para reparar la estructura tisular del sitio dañado; En términos de reparación de lesiones nerviosas, la activación de las células madre neurales también puede promover el proceso de regeneración y reparación del tejido nervioso.
Los siguientes son los pasos detallados y las ecuaciones químicas correspondientes de un método para preparar 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one o sus sales, complejos de solventes, hidratos o formas polimórficas:
Paso 1: Sintetizar5-azacitidina
Firstly, methylsilylated 5-azacytosine is combined with the protected - D-furan ribose reacts in the presence of metal Lewis acids such as aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, etc. This step is usually carried out in organic solvents such as methanol, ethanol, acetonitrile, etc. The specific reaction conditions may vary slightly depending on the selected solvent and the type of metal Ácido de lewis.
La ecuación química es la siguiente:
(CH3)3Pecado4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Pecado4 (R, R') + 2X'
Entre ellos, (CH3) 3Sin4 se encuentra la 5-azacitosina metilsilada, y Rx y R '- X' representan los protegidos, respectivamente, los dos grupos protectores de D-Furan ribosa, x 'representa iones halógenos (como iones de cloruro, iones brominos, etc.). (CH3) 3Si-N4 (R, R ') representa el 54-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazina-2 (1H)-de-One.
Paso 2: improtección
A continuación, las reacciones de desprotección se llevan a cabo utilizando ácidos o bases apropiados (como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio, etc.) para convertir 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazina-2 (1H) -aNe en 5-Azacicitidina. Este paso generalmente se lleva a cabo en solventes orgánicos (como etanol, metanol, etc.) o agua. Las condiciones de reacción específicas pueden variar ligeramente dependiendo del tipo de ácido o base elegida.
La ecuación química es la siguiente:
(CH3)3Pecado4(R, R ') + H2O/OH-→ N4 (R, R ') + (CH3)3Sioh/oh- (CH3)3Si
Entre ellos, N4 (r, r ') representa 5 -azacitidina, y (CH3) 3SiOH/OH - (CH3) 3SI representa los subproductos generados.
Paso 3: Purificación
Finalmente, a través de métodos de purificación apropiados, como la cromatografía, la recristalización, etc., 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H): uno se purifica para obtener 5-azacitidina o sus sales, complejos solventes, hidratos o polimórficas que están esencialmente libres de metales basadas en metales. El método de purificación específico puede variar ligeramente según el disolvente seleccionado y las condiciones de funcionamiento.
La ecuación química es la siguiente:
N4 (R, R') + H2O/solvente → n4 · H2O/solvente
Entre ellos, N4 · H2O/solvente representa un complejo puro de hidrato de 5-azacitidina o solvente.
Los anteriores son los pasos detallados y las ecuaciones químicas correspondientes de un método para preparar 5-azacitidina o sus sales, solvatos, hidratos o formas policristalinas. Cabe señalar que las condiciones de funcionamiento y los solventes específicos pueden variar según las condiciones experimentales reales. Se recomienda realizar investigaciones detalladas de la literatura y optimizar las condiciones experimentales antes del experimento.
Propiedades físicas y químicas
Apariencia y forma
5-Azacytidina es un polvo cristalino blanco a blanco con una estructura cristalina definida. Su pureza generalmente necesita alcanzar más del 98% para cumplir con los requisitos de investigación y aplicaciones clínicas. Algunos proveedores proporcionan productos con una pureza incluso superior al 99.79%. Este compuesto es estable en estado seco, pero necesita evitar la congelación y descongelación repetidas para evitar la degradación.
Solubilidad y pH
Solubilidad:5-AzacitiTidina es fácilmente soluble en dimetil sulfóxido (DMSO), con una solubilidad de hasta 25 mg/ml; Es ligeramente soluble en agua (aproximadamente 10 mg/ml), y tiene una baja solubilidad en solventes orgánicos como el etanol. Esta característica limita su aplicación en ciertos sistemas de solventes, pero puede mejorarse mediante la optimización de la formulación (como el uso de un solvente mixto DMSO/agua).
ph:La constante de disociación ácida predicha (PKA) de su solución acuosa es 13.46, lo que indica que existe en forma aniónica en condiciones de pH fisiológica (pH 7.4), lo que puede afectar su interacción con macromoléculas biológicas.
Propiedades termodinámicas
Punto de fusión y temperatura de descomposición: el rango del punto de fusión es de 226-232 grados, y la temperatura de descomposición está cerca del punto de fusión, lo que sugiere que es propenso a la degradación a altas temperaturas. Por lo tanto, el almacenamiento y el transporte deben controlarse estrictamente a temperaturas inferiores a -20 grados.
Punto de ebullición y presión de vapor: el punto de ebullición estimado es de 387.12 grados, y la presión de vapor es extremadamente baja (25 grados es aproximadamente 1.57 × 10⁻³⁴ mmhg), lo que indica que su volatilidad puede ser insignificante, lo que lo hace adecuado para el almacenamiento a largo plazo.
Propiedades bioquímicas
Mecanismo de acción
Inhibición de la metilación del ADN:5-Azacitidina, como análogo de nucleósido de citidina, puede incorporarse a la cadena de ADN y formar un complejo covalente con ADN metiltransferasa (DNMT), lo que lleva a una inactivación irreversible de la enzima. Este proceso revierte la metilación anormal de los genes supresores tumorales y restaura su expresión, inhibiendo así la proliferación de células tumorales.
Inhibición de la síntesis de ARN:Este compuesto también puede incorporarse al ARN, interferir con la función de ribosoma e inhibir la síntesis de proteínas. Este mecanismo dual lo hace altamente efectivo para matar rápidamente las células tumorales.
Especificidad del ciclo celular
5-Azacitidina actúa principalmente en la fase S (fase de síntesis de ADN) del ciclo celular, induciendo la apoptosis bloqueando los procesos de replicación y transcripción de ADN. La concentración inhibitoria medio máxima (IC50) varía según el tipo de célula, por ejemplo, el IC50 para las células de leucemia L1210 es 0.019 ug/ml, mientras que para algunas líneas celulares tumorales sólidas (como las células de cáncer de páncreas PANC-1), el IC50 puede alcanzar varios micromoles, lo que sugiere que su eficacia puede afectar por el tipo celular y el microvironmento de microvironamiento.
Inducción de autofagia
Los estudios han demostrado que la 5-azacitidina puede activar la vía de la autofagia, degradando proteínas mal plegadas intracelulares y orgánulos dañados, mejorando su efecto antitumoral. Esta propiedad tiene un valor de aplicación potencial en la terapia combinada, por ejemplo, cuando se usa en combinación con inhibidores de la autofagia, puede mejorar el efecto de asesinato en las células tumorales.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
La biodisponibilidad oral de 5-azacitidina es extremadamente baja. Por lo general, se administra por inyección subcutánea o inyección intravenosa. Después de la administración, se distribuye rápidamente a todos los tejidos en todo el cuerpo, con mayores concentraciones en el hígado, los riñones y la médula ósea, lo que es consistente con su patrón de distribución en objetivos antitumorales.
Metabolismo y excreción
Este compuesto se metaboliza principalmente en el cuerpo a través de la desaminación a productos inactivos, con una vida media de aproximadamente 3-4 horas. Los metabolitos se excretan principalmente a través de la orina, y una pequeña cantidad se excreta a través de las heces. Los pacientes con insuficiencia renal deben ajustar la dosis para evitar la acumulación de toxicidad.
Seguridad y toxicidad toxicidad aguda
Toxicidad aguda
Los estudios en animales han demostrado que la dosis letal mediana (LD50) de 5-azacitidina es de 572.3 mg/kg (administración oral en ratones), lo que indica que tiene un cierto grado de toxicidad. En aplicaciones clínicas, la dosis debe ser monitoreada estrictamente para evitar el uso excesivo.
Toxicidad crónica
El uso a largo plazo puede conducir a reacciones adversas como la supresión de la médula ósea y la disfunción hepática y renal. Además, se clasifica como un carcinógeno del Grupo 2A (posiblemente cancerígeno a los humanos) y debe usarse bajo un monitoreo cercano.
Riesgos especiales
5-azacitidinaes teratogénico y contraindicado en mujeres embarazadas. Al manipular, se debe usar ropa protectora, guantes y gafas para evitar la inhalación del polvo o el contacto de la piel.
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