teduglutidaes un fármaco peptídico sintético que se dirige al propio tracto intestinal para su tratamiento. Imita y mejora las funciones fisiológicas del péptido-similar al glucagón-2 (GLP-2) intestinal humano natural, lo que representa un cambio de paradigma del "apoyo nutricional pasivo" a la "restauración funcional activa" para pacientes con disfunción intestinal. Este fármaco activa con precisión los receptores GLP-2 en las células epiteliales intestinales, promoviendo sistemáticamente la proliferación de las vellosidades de la mucosa intestinal, la profundización de las criptas y la mejora del flujo sanguíneo, expandiendo así significativamente el área de absorción efectiva del intestino, retrasando el tiempo de tránsito gastrointestinal y mejorando su capacidad para absorber agua y nutrientes. Para los pacientes con mala adaptación intestinal grave, como el síndrome del intestino corto, que dependen de nutrición parenteral total, el valor central de teduglutida radica en su capacidad para restaurar gradualmente las funciones fisiológicas autónomas del intestino, con el objetivo de reducir o incluso eliminar la dependencia de por vida de la nutrición intravenosa y reducir los riesgos de daño hepático, infección y trombosis asociados con ella. No es sólo una terapia alternativa sino también una estrategia de tratamiento regenerativo dirigida a restaurar la integridad intestinal, mejorando el pronóstico y la calidad de vida a largo plazo.
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Teduglutida ha demostrado una eficacia notable en el tratamiento del síndrome del intestino corto (SIC). El mecanismo de acción principal, los efectos clínicos y las políticas de apoyo para este medicamento son los siguientes:
Mecanismo de acción principal: promueve la compensación intestinal y mejora la función de absorción.
Teduglutida es el primer análogo de GLP-2 del mundo aprobado para su uso en SIC. Imita los efectos del GLP-2 natural para activar los receptores en la superficie de las células intestinales, desencadenando las siguientes respuestas fisiológicas clave:
Promover el crecimiento de la mucosa intestinal.
Estimula la proliferación de las células de las criptas, aumenta la altura de las vellosidades y el grosor de la mucosa, ampliando así el área de absorción intestinal.
Inhibir la secreción de ácido gástrico.
Reduce la estimulación del ácido gástrico sobre la mucosa intestinal, protegiendo la función de barrera intestinal.
Regular el peristaltismo intestinal.
Disminuye la velocidad de paso del contenido intestinal, prolonga el tiempo de contacto de los nutrientes y mejora la eficiencia de absorción.
Promover la angiogénesis
Mejorar el flujo sanguíneo intestinal, mejorar las condiciones para el transporte de nutrientes.
Estos mecanismos trabajan juntos para ayudar a los pacientes con SIC a lograr la recuperación de la función autónoma intestinal y reducir la dependencia de la nutrición parenteral (NP).
Efecto clínico: reduce significativamente la necesidad de NP y mejora la calidad de vida.
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Múltiples ensayos clínicos han verificado la eficacia de Teduglutida en el tratamiento del SIC:
Pacientes adultos:
Tratamiento de 24 semanas: el 63% de los pacientes tuvo una reducción mayor o igual al 20% en la ingesta de NP por semana; El 39% de los pacientes pudieron suspender la NP/inyección parenteral durante más o igual a 3 días por semana.
Tratamiento de 30 meses: el 33% de los pacientes se deshizo por completo de la dependencia de PN y más del 90% de los pacientes tuvieron una reducción mayor o igual al 20% en la ingesta de PN.
Pacientes pediátricos:
Tratamiento de 24 semanas: el 12% de los niños se deshizo completamente de la dependencia de PN y el 69% de los niños tuvo una reducción mayor o igual al 20% en la ingesta de PN; el tiempo promedio diario de infusión de NP para los niños del grupo experimental se redujo en 3 horas, una disminución del 42% en comparación con el valor inicial.
Estudio de caso: Un niño de 4- años de edad con SIC que recibió tratamiento con teduglutida tuvo una reducción del 50 % en el volumen de infusión diaria, ganó 20,4 kilogramos de peso, creció 2 centímetros de altura, mostró una mejora significativa en su estado mental y pudo estudiar normalmente y recitar poemas antiguos, con una mejora significativa en su calidad de vida.
Apoyo político: implementación acelerada, colmar la brecha de tratamiento interno
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Reconocimiento internacional:La teduglutida ha sido aprobada en países y regiones como Europa, América y Japón para el tratamiento de pacientes con SIC de 1 año o más, y también ha sido aprobada para su uso en niños de 4 meses o más en Japón.
Avance interno:
Proyecto piloto: basándose en las políticas de la Zona Piloto de Turismo Médico Internacional de Hainan Boao Lecheng, Teduglutida completó su primera aplicación clínica en China en mayo de 2023, beneficiando a múltiples pacientes con SBS.
Aprobación oficial: en febrero de 2024, la Administración Nacional de Productos Médicos de China (NMPA) aprobó la teduglutida para su uso en adultos y niños de 1 año o más con SIC, convirtiéndose en el primer fármaco de tratamiento del SIC en China.
Política de transporte de medicamentos para el alta: después de la evaluación, los pacientes no pueden tomar más de 12 semanas del medicamento de Boao y continuar el tratamiento en el sitio de tratamiento original, lo que mejora en gran medida la conveniencia del tratamiento.
Seguridad y tolerabilidad: en general bien, se requiere un seguimiento regular
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Reacciones adversas comunes:Incluye náuseas, dolor de cabeza, dolor abdominal e infecciones del tracto respiratorio superior, en su mayoría de leves a moderadas y tolerables.
Riesgos-a largo plazo:Monitoreo regular de marcadores tumorales intestinales (debido a la posible estimulación de la proliferación celular por análogos de GLP-2), pero los datos clínicos actuales no muestran un aumento significativo en la incidencia de tumores.
Poblaciones especiales:Los pacientes infantiles deben controlar de cerca los indicadores de crecimiento y desarrollo para garantizar la seguridad de los medicamentos.
teduglutidaEs una importante sustancia bioactiva con múltiples funciones fisiológicas y bioquímicas. En el laboratorio, la tiglutida se puede sintetizar mediante varios métodos. El siguiente es uno de los métodos de síntesis comúnmente utilizados:
Ecuación química:
(Ecuación 1) C5H9NO4+C3H10N2.HCl → - Clorhidrato de glutamoil propanodiamina
(Ecuación 2) - Clorhidrato de glutamoil propanodiamina+C14H10O3→ compuesto original de tidulutida
(Fórmula 3) El compuesto original de Tidulutide+H4N2→ el derivado de cisteína de tidulutida
(Fórmula 4) Derivado de cisteína de Tidulutide+HCl → Derivado de tioaminoácido de Tidulutide
(Fórmula 5) Derivado de tioaminoácido de Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Materiales de partida y reactivos.
Materiales de partida: ácido L-glutámico, clorhidrato de malondiamina, anhídrido benzoico, etc.
Pasos de síntesis
(1) Mezclar ácido L-glutámico con clorhidrato de propilendiamina, agregar ácido sulfúrico concentrado como catalizador y calentar hasta estado de reflujo. Durante este proceso, el ácido L-glutámico sufre una reacción de condensación, generando productos intermedios -clorhidrato de glutamoil propanodiamina (fórmula 1).
(2) Generar productos intermedios - Mezclar clorhidrato de glutamilpropilendiamina con anhídrido benzoico, agregar trietilamina como catalizador y calentar hasta estado de reflujo. Durante este proceso, el producto intermedio sufre una reacción de esterificación con anhídrido benzoico para generar el compuesto original de dideluptina (Fórmula 2).
(3) Mezclar el compuesto original de la tilurutida generada con hidrato de hidrazina, agregar trietilamina como catalizador y calentar hasta estado de reflujo. Durante este proceso, el compuesto original sufre una reacción de reducción con hidrato de hidrazina para generar un derivado de cisteína de tigurotida (fórmula 3).
(4) Mezcle el derivado de cisteína de la tilurutida generada con gas cloruro de hidrógeno y caliéntelo hasta el estado de reflujo. Durante este proceso, los derivados de cisteína sufren una reacción de sustitución con gas cloruro de hidrógeno para generar un derivado tioaminoácido de dideluptina (Fórmula 4).
(5) Mezclar los derivados de tioaminoácidos de la tilurutida generada con bromuro de cianuro y calentar hasta estado de reflujo. Durante este proceso, los derivados de tioaminoácidos sufren una reacción de sustitución con bromuro de cianuro para generar tilurutida (fórmula 5).
Lo anterior es un método de síntesis química común de tiglutida. Este método requiere controlar las condiciones de reacción como la temperatura, el valor de pH, el tiempo de reacción, etc. para garantizar la pureza y el rendimiento deteduglutida.
Preparación de tedrosida
Agregue 1220 g (2 mol) de Fmoc His (Trt) - OH y 230 g (2 mol) de HOSu a un matraz de reacción de vidrio de tres bocas de 10 l, disuelva en 4000 ml de DMF durante 30 minutos, luego agregue 412 g de DIC y agite a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, agregue 402 g (2 moles) de Gly OBzl. HCl y 300 ml (2 moles) de trietilamina y reaccionan durante 10 horas para completar la reacción y sintetizar Fmoc His (Trt) - Gly. Dipéptido protegido con OBzL. Utilice 10 veces la cantidad de líquido de reacción para precipitar, filtrar y recoger el precipitado, lavar con abundante agua y secar a presión reducida. Después de pasar la inspección, el sólido se disolvió en una solución acuosa de etanol al 50%, se añadieron 50 g de Pd/c al 5% y se llevó a cabo una hidrogenación catalítica durante 16 horas para completar la concentración de etanol. El producto filtrado se secó a presión reducida para obtener 644,2 g de Fmoc His (Trt) - Gly OH como producto final, con un rendimiento del 47,6 %.
Agregue 422 g (2 moles) de Fmoc Asp (OtBu) - OH y 230 g (2 moles) de HOSu a un matraz de reacción de vidrio de tres bocas de 10 litros, disuelva en 4000 ml de DMF durante 30 minutos, luego agregue 412 g de DIC y agite a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, agregue 402 g (2 moles) de Gly OBzl. HCl y 300 ml (2 moles) de trietilamina y reaccionan durante 10 horas para completar la síntesis de condensación de Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipéptido protegido con OBzL. Utilice 10 veces la cantidad de líquido de reacción para precipitar, filtrar y recoger el precipitado, lavar con abundante agua y secar a presión reducida. Después de pasar la inspección, el sólido se disolvió en una solución acuosa de etanol al 50%, se añadieron 50 g de Pd/c al 5% y se llevó a cabo una hidrogenación catalítica durante 16 horas para completar la concentración de etanol. El producto filtrado se secó a presión reducida para obtener el producto final 402,1 g de Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, con un rendimiento del 42,9 %. PM: 468
Tome 500 g de resina 2-Cl Trt Cl con un valor de sustitución de 0,6 mmol/g y agregue resina hinchable DMF. Tome 0,6 moles de Fmoc Asp (OtBu), disuélvalo en una cantidad adecuada de DMF, agréguelo a la resina anterior, revuelva uniformemente, luego agregue 1,2 moles de DIEA, revuelva y reaccione durante 3 horas, retire la solución de reacción, lávela con DMF 3 veces y lávela con DCM 3 veces para obtener resina Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt con un valor de sustitución de 0,46 mmol/g.
Tome 500 g de resina Wang con un valor de sustitución de 0,5 mmol/g y agregue resina hinchable DMF. Tome 0,5 moles de Fmoc Asp (OtBu), disuélvalo en una cantidad adecuada de DMF y agréguelo a la resina anterior. Después de agitar uniformemente, agregue 1,0 mol de DIC, 0,4 mol de HOBt y 0,04 mol de 4-N,N-dimetilpiridina. Agitar la reacción durante 6 horas, retirar la solución de reacción, lavarla tres veces con DMF y lavarla tres veces con DCM para obtener Fmoc Asp (OtBu) - resina Wang con un valor de sustitución de 0,41 mmol/g.
Tome 0,1 mol de resina Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt del ejemplo 4 (con un valor de sustitución de aproximadamente 0,46 mmol/g), protéjalo con una solución de PIP/DMF al 20 % durante 25 minutos, lave y filtre para obtener resina H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt sin Fmoc.
Disolver 0,3 moles de Fmoc Thr (tBu) y 0,3 moles de HOBt en una cantidad adecuada de DMF; Tome otros 0,3 moles de DIC y agréguelos lentamente mientras revuelve. Continúe revolviendo durante 30 minutos y agréguelo a la resina H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt mencionada anteriormente. Realizar una reacción de acoplamiento durante 120-300 minutos. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la indenocetona. Lavar y filtrar, luego proteger con solución de PIP/DMF al 20% durante 25 minutos. Lavar y filtrar para obtener resina H-Thr(tBu)-Lys(Boc)-2-Cl Trt. Obtenga el fragmento peptídico 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- resina
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB) u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-Resina.
Preguntas frecuentes
1. ¿Cuáles son las diferencias fundamentales entre teduglutida y los medicamentos comunes para la diabetes (como los agonistas de GLP-1)?
El objetivo principal es diferente del objetivo. Actúa sobre el receptor GLP-2 y su función principal es promover la reparación y adaptación de la mucosa intestinal, con el objetivo de mejorar la absorción de nutrientes, en lugar de controlar el azúcar en sangre y el peso mediante la regulación de la insulina o el apetito.
2. ¿Su uso significa que se puede suspender por completo la nutrición intravenosa?
No necesariamente. El objetivo del tratamiento es reducir significativamente (en lugar de eliminar por completo) la dependencia de la nutrición parenteral. La eficacia varía de persona a persona y debe ajustarse gradualmente en función de la adaptación intestinal individual bajo una estrecha vigilancia de la cantidad de nutrición intravenosa.
3. ¿Cuáles son los principales riesgos?
El riesgo más crítico que debe preocuparnos es la aceleración de la hiperplasia intestinal, que puede hacer que los tumores gastrointestinales existentes (incluidos los pólipos) crezcan más rápido o aumenten el riesgo de tumores potenciales. Se deben realizar pruebas y controles estrictos para detectar tumores gastrointestinales antes y durante el tratamiento.
4. ¿Cómo afecta la calidad de vida de los pacientes?
Al reducir o eliminar la dependencia de infusiones intravenosas prolongadas diariamente, los pacientes pueden disfrutar de una mayor libertad de movimiento, menos complicaciones-relacionadas con la infusión (como infecciones, trombosis) y mejores sentimientos psicológicos relacionados con la dieta. Sin embargo, esto debe sopesarse frente a las posibles cargas de seguimiento y tratamiento-a largo plazo.
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