Teduglutida, Fórmula molecular C164H252N44O55S, CAS 197922-42-2. Es un compuesto de tripéptido compuesto por su gly gln gly gly thl Gly Gly Leu Met-NH2. En comparación con el GLP natural -2, este péptido tiene dos mutaciones: la alanina en la posición 2 se reemplaza por glicina, y la lisina en la posición 4 se reemplaza por glutamina. Esta mutación permite que la tilurutida resistiera la degradación de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP -4), extendiendo así su vida media. Es un glucagón humano natural como el péptido -2 (GLP -2) análogo, que es un péptido secretado por células L intestinales distales. Como es bien sabido, GLP -2 puede mejorar el flujo sanguíneo en el intestino y la vena porta, e inhibir la secreción del ácido gástrico. El tidullutida se une al glucagón como el receptor de péptido -2, y el factor de crecimiento similar a la insulina se encuentra en las células endocrinas intestinales, los miofibroblastos subepiteliales, la capa submucosa y las neuronas intestinales en el plexo mientérico. La activación de estos receptores conduce a la liberación local de varios mediadores, incluido el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF -1), el factor de crecimiento celular que forma óxido de nitrógeno y factor de crecimiento de queratinocitos (KGF). Es una sustancia similar al glucagón como el péptido 2 (GLP -2) que puede reducir el vaciado gástrico y el metabolismo, regular el crecimiento, la proliferación y la recuperación de las células endometriales intestinales. Los péptidos aumentan el número total de estas células, lo que puede aumentar la absorción en el intestino delgado y reducir la diarrea. El síndrome del intestino corto adulto se puede tratar clínicamente. Este medicamento se ha convertido en el primero en ser recomendado para esta droga rara pero extremadamente débil.
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La enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) es una complicación que amenaza la seguridad personal después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas. El uso deTeduglutidaLa terapia puede superar la deficiencia de células L, células madre intestinales y células Paneth causadas por GVHD; La disminución en el número de células L en las células endocrinas gastrointestinales se asocia con un mal pronóstico en pacientes con EICH.
En la actualidad, el enfoque del tratamiento con GVHD es apuntar al sistema inmune humano del donante. Los investigadores han notado que GVHD aguda reduce los niveles de GLP -2 en ratones y pacientes con EICH. En muchos modelos de ratones, el uso de agonistas GLP -2, como la ticaglutida, puede reducir la incidencia de EICH aguda recién diagnosticada y EICH refractaria esteroide, y no afecta la eficacia de los trasplantes contra la leucemia.
En principio, la sustitución GLP -2 promueve la regeneración de las células de Paneth y las células madre intestinales, aumentando así la formación de péptidos antimicrobianos y causando la transformación microbiana. GLP -2 dilata los órganos intestinales y reduce la expresión de genes relacionados con la apoptosis.
En pacientes sometidos a trasplante alogénico de células hematopoyéticas, el bajo número de células L en la biopsia del tejido intestinal se asocia con altos niveles de GLP sérico -2 y alta tasa de mortalidad no recurrente.
En general, este estudio científico recuerda que las células L son un objetivo importante de GVHD y el tratamiento agudo de GVHD con GLP -2 ya que el núcleo puede reparar la homeostasis intestinal al mejorar la ISC y la PC sin dañar la función anti -leucemia del injerto. Se espera que Tidullutide introduca un nuevo socio combinado para la terapia inmunosupresora GVHD, que puede validarse a través de ensayos de medicamentos clínicos.
Específicamente, Tidulufu bloquea la transducción de la señal de TNF-A uniéndose a TNF-A y evitando su unión a los receptores en la superficie celular. Las vías de señalización de TNF: incluyen dos vías principales: la vía de señalización clásica NF -KB y la ruta de señalización MAPK. La vía de señalización NF KBB es una vía clave en la respuesta inflamatoria, mientras que la vía de señalización de MAPK está involucrada en la proliferación y diferenciación celular. El efecto de Tidulufu puede ejercerse inhibiendo estas dos vías de señalización.
El efecto antiinflamatorio de Tidulufu también se refleja en su regulación de mediadores inflamatorios. Los mediadores inflamatorios son una serie de citocinas producidas durante el proceso de respuesta inflamatoria, como IL -1, IL -6 e IL -17. Estos mediadores inflamatorios juegan un papel regulador importante en la patogénesis de la psoriasis. El uso de Tidu Lufu puede inhibir la producción y liberación de estos mediadores inflamatorios, reduciendo así las reacciones inflamatorias y las lesiones cutáneas.
Además de inhibir la respuesta inflamatoria, Tidulufu también puede afectar la actividad de las células inmunes. La citocina TNF: A juega un papel importante en la diferenciación y la función de las células inmunes. El uso de Tidulufu puede inhibir la activación de las células inmunes, limitar su participación en reacciones inflamatorias y, por lo tanto, aliviar los síntomas y lesiones de la psoriasis. El principio de acción de Tidulufu lo convierte en un medicamento efectivo para tratar la psoriasis. Los ensayos clínicos han demostrado que Tidulufu puede mejorar significativamente las lesiones cutáneas y la calidad de vida en pacientes con psoriasis. Este medicamento debe ser administrado por inyección, generalmente cada 12 semanas. Durante el proceso de tratamiento, los médicos ajustarán la dosis y el plan de administración en función de la situación específica del paciente.
Como preparación biológica, Tidulufu inhibe la respuesta inflamatoria y la actividad de las células inmunes al interferir con la vía de señalización de la citocina TNF, mejorando así los síntomas y lesiones de psoriasis moderada a severa. Su mecanismo de acción lo convierte en un fármaco terapéutico efectivo, pero se requieren indicaciones estrictas y ajustes de dosificación, así como atención a los posibles efectos secundarios, al usarlo.
Teduglutidaes una sustancia bioactiva importante con múltiples funciones fisiológicas y bioquímicas. En el laboratorio, la tiglutida se puede sintetizar a través de varios métodos. El siguiente es uno de los métodos de síntesis de uso común:
Ecuación química:
(Ecuación 1) C5H9NO4+C3H10N2.HCl → - Hidrocloruro de glutamoil propanediamina
(Ecuación 2) - Hidrocloruro de glutamoil propanediamina+C14H10O3→ Compuesto principal de Tidulutide
(Fórmula 3) El compuesto principal de Tidulutide+H4N2→ La derivada de cisteína de Tidulutide
(Fórmula 4) Derivación de cisteína de tidulutida+HCl → Tioaminoácidos Derivados de Tidulutide
(Fórmula 5) Tioaminoácidos Derivados de Tidulutide+BRCN → Tidulutide
Materiales de partida y reactivos
Materiales de partida: ácido l-glutámico, clorhidrato de malondiamina, anhídrido benzoico, etc.
Pasos de síntesis
(1) Mezcle el ácido L-glutámico con clorhidrato de propileno diamina, agregue el ácido sulfúrico concentrado como catalizador y calor al estado de reflujo. Durante este proceso, el ácido L -glutámico sufre una reacción de condensación, generando productos intermedios: clorhidrato de glutamoil propanediamina (fórmula 1).
(2) Genere productos intermedios: mezcle el clorhidrato de glutamilpropilendiamina con anhídrido benzoico, agregue trietilamina como catalizador y calor al estado de reflujo. Durante este proceso, el producto intermedio sufre una reacción de esterificación con anhídrido benzoico para generar el compuesto principal de Dideluptin (Fórmula 2).
(3) Mezcle el compuesto principal de la tilurutida generada con hidrato de hidrazina, agregue trietilamina como catalizador y calor al estado de reflujo. Durante este proceso, el compuesto principal sufre una reacción de reducción con hidrato de hidrazina para generar un derivado de cisteína de tigurotida (Fórmula 3).
(4) Mezcle el derivado de cisteína de la tilurutida generada con gas de cloruro de hidrógeno y calienta al estado de reflujo. Durante este proceso, los derivados de cisteína experimentan una reacción de sustitución con gas de cloruro de hidrógeno para generar un derivado de tioaminoácidos de dideluptin (Fórmula 4).
(5) Mezcle los derivados de tioaminoácidos de la tilurutida generada con bromuro de cianuro y calor con el estado de reflujo. Durante este proceso, los derivados de tioaminoácidos experimentan una reacción de sustitución con el bromuro de cianuro para generar tilurutida (Fórmula 5).
Lo anterior es un método de síntesis química común de tiglutida. Este método requiere controlar condiciones de reacción como temperatura, valor de pH, tiempo de reacción, etc. para garantizar la pureza y el rendimiento deTeduglutida.
Preparación de tedroside
Agregue 1220g (2mol) FMOC His (TRT) - OH y 230 g (2mol) Hosu a un matraz de reacción de vidrio de tres cuellos 10 litros, disuelva en 4000 ml de DMF durante 30 minutos, luego agregue 412 g de DIC y revuelva a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, agregue 402G (2mol) Gly Obzl. HCl y 300 ml (2mol) trietilamina y reaccionan durante 10 horas para completar la reacción y sintetizar fmoc su (trt) - Gly. Dipéptido protegido Obzl. Use 10 veces la cantidad de líquido de reacción para precipitar, filtrar y recoger el precipitado, lavar con mucha agua y secar a presión reducida. Después de pasar la inspección, el sólido se disolvió en una solución acuosa de etanol al 50%, se añadieron 50 g de Pd/C al 5% y se llevó a cabo la hidrogenación catalítica durante 16 horas para completar la concentración de etanol. El producto filtrado se secó a una presión reducida para obtener 644.2 g de fmoc su (trt) - Gly OH como el producto final, con un rendimiento del 47.6%.
Agregue 422g (2mol) FMOC ASP (OTBU) - OH y 230 g (2mol) Hosu a un matraz de reacción de vidrio de tres cuellos 10 litros, disuelva en 4000 ml de DMF durante 30 minutos, luego agregue 412 g de DIC y revuelva a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, agregue 402G (2mol) Gly Obzl. HCl y 300 ml (2mol) trietilamina y reaccionan durante 10 horas para completar la síntesis de condensación de FMOC ASP (OTBU) - Gly. Dipéptido protegido Obzl. Use 10 veces la cantidad de líquido de reacción para precipitar, filtrar y recoger el precipitado, lavar con mucha agua y secar a presión reducida. Después de pasar la inspección, el sólido se disolvió en una solución acuosa de etanol al 50%, se añadieron 50 g de Pd/C al 5% y se llevó a cabo la hidrogenación catalítica durante 16 horas para completar la concentración de etanol. El producto filtrado se secó a una presión reducida para obtener el producto final 402.1g FMOC ASP (OTBU) - Gly OH, con un rendimiento del 42.9%. MW: 468
Tome 5 0 0 G de 2- CL TRT CL Resin con un valor de sustitución de 0. 6mmol/g y agregue resina de hinchazón DMF. Tome 0.6mol FMOC ASP (OTBU), disuelva en una cantidad apropiada de DMF, agrégela a la resina anterior, revuelva uniformemente, luego agregue 1.2mol DIEA, revuelva y reaccione durante 3 horas, elimine la solución de reacción, lava con DMF 3 veces y lave con DCM 3 veces para obtener FMOC ASP (OTBU) {-2- 0.46 mmol/g.
Tome 5 0 0 G de la resina Wang con un valor de sustitución de 0. 5 mmol/g y agregue la resina de hinchazón DMF. Tome 0. 5mol de fmoc asp (otbu), disuelve en una cantidad apropiada de dmf y agrégalo a la resina anterior. Después de agitar uniformemente, agregue 1. 0 mol de DIC, 0. 4mol de Hobt y 0.04mol de 4- n, n-dimetilpiridina. Revuelva la reacción durante 6 horas, retire la solución de reacción, lávela tres veces con DMF y lávela tres veces con DCM para obtener FMOC ASP (OTBU) - Resina Wang con un valor de sustitución de 0.41 mmol/g.
Tomar {{0}}. 1mol de fmoc asp (otbu) -2- cl trt resina del ejemplo 4 (con un valor de sustitución de aproximadamente 0.46mmol/g), protegerla con una solución de 20% pip/dmf durante 25 minutos, lavar y filtrar para obtener h-as (oTbu) {9}}}}}}}}}}}}} Fmoc.
Disolver {{0}}. 3mol fmoc thr (tbu) y 0. 3mol hobt en una cantidad apropiada de dmf; Tome otros 0.3mol de DIC y agréguelo lentamente mientras agita. Continúe revolviendo durante 30 minutos y agréguelo a la resina H-ASP (OTBU) -2- CL TRT mencionada anteriormente. Realice una reacción de acoplamiento para 120-300 minutos. El punto final de reacción está determinado por el método de cetona indeno. Lave y filtre, luego proteja con una solución PIP/DMF al 20% durante 25 minutos. Lave y filtre para obtener H -Thr (TBU) - Lys (BOC) -2- CL TRT Resin. Obtener fragmento péptido 3:
H-ser (tbu) -phe-ser (tbu) -asp (otbu) -gulu (otbu) -met-aSn (trt) -thr (tbu) -ile-leu-asf (otbu) -asn (trt) -leu-ala-ala-arg (pBf) -asP (otbu) -phe-ails (Boc) -leu-ile-Gln (trt) -thr (tbu) -lys (boc) -ile-thr (tbu) -asp (otbu) -2- cl trt- resina
H-his (trt) -gly-as (otbu) -gly-ser (tbu) -phe-ser (tbu) -asp (otbu) -gulu (otbu) -met-aSn (trt) -thr (tbu) -ile-leu-ash (Otbu) -phe-iil-asn (trt) -trp (boc) -leu-ile-gln (trt) -thr (tbu) -lys (boc) -ile-thr (tb u) -asp (otbu) -2- trt- resina.
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