Péptido de angiotensina, Fórmula molecular C62H89N17O14, CAS 1407-47-2, es un término colectivo para una serie de hormonas péptidos bioactivas que juegan un papel crucial en la regulación de la presión arterial, el fluido y la homeostasis electrolítica. Por lo general, aparece como un polvo amorfo blanco o ligeramente amarillento. Este polvo tiene una buena higroscopicidad, por lo que puede absorber la humedad y el grupo en ambientes húmedos. El peso molecular es aproximadamente 1046.2 Daltons (DA), lo que se debe a su composición de 8 residuos de aminoácidos y la presencia de dos enlaces disulfuro. El peso molecular exacto puede variar ligeramente debido a la modificación o degradación de los aminoácidos. Los tipos específicos de angiotensina incluyen angiotensina I, angiotensina II (angiotensina II, abreviada como Ang II) y angiotensina III, cuyas propiedades físicas varían debido a diferentes estructuras moleculares. Como compuesto iónico, la angiotensina II tiene una cierta conductividad en solución. La magnitud de su conductividad depende de su grado de disociación y concentración de iones en la solución. Al medir la conductividad, se puede entender el grado de ionización y el estado de disociación de la angiotensina II en solución.
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Péptido de angiotensina, también conocida como angiotensina, es una serie de hormonas peptídicas bioactivas que juegan un papel crucial en el sistema cardiovascular. La angiotensina participa principalmente en procesos fisiológicos como la regulación de la presión arterial, el equilibrio de la sal del agua y la remodelación cardiovascular.
1. Regulación de la presión arterial
La angiotensina juega un papel crucial en la regulación de la presión arterial, particularmente en el mantenimiento de la homeostasis de la presión arterial. La angiotensina II (Ang II) es el miembro más activo de la familia angiotensina, que actúa activando el receptor de angiotnsina (AT1R). Ang II puede contraer el músculo liso vascular, aumentar la resistencia periférica y, por lo tanto, aumentar la presión arterial. Además, Ang II también puede estimular la liberación de aldosterona, lo que lleva a la retención de agua y sodio, aumentando aún más la hipertensión.
2. Balance de sal de agua
La angiotensina mantiene el equilibrio de la sal del agua mediante la regulación de la función renal. Ang II puede estimular la reabsorción de iones de sodio en los túbulos proximales renales, reducir la excreción de sodio urinario y, por lo tanto, evitar la aparición de hiponatremia. Mientras tanto, Ang II también puede promover la liberación de hormona antidiurética (ADH), reducir la salida de la orina y mantener aún más el equilibrio de fluidos.
3. Remodelación cardiovascular
La angiotensina también juega un papel importante en el proceso de remodelación cardiovascular. En las condiciones patológicas de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y la aterosclerosis, la angiotnsina puede promover la proliferación y migración de células vasculares del músculo liso, lo que lleva al engrosamiento de las paredes vasculares y el estrechamiento de lúmenes. Además, Ang II puede estimular la proliferación y la síntesis de colágeno de los fibroblastos miocárdicos, promover la fibrosis miocárdica y afectar la función cardíaca.
4. Estrés oxidativo
La angiotensina está estrechamente relacionada con el estrés oxidativo. Ang II puede estimular la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que lleva a una respuesta de estrés oxidativo mejorado. El estrés oxidativo no solo agrava la lesión cardiovascular, sino que también participa en la ocurrencia y el desarrollo de muchas enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca, etc.
5. Autofagia
En los últimos años, los estudios han encontrado que la angiotnsin también está involucrada en la regulación de la autofagia. La autofagia es un mecanismo de degradación y recuperación intracelular que es de gran importancia para mantener la homeostasis celular. Ang II puede inhibir la autofagia activando la vía de señalización de mTOR, lo que lleva a la acumulación de proteínas y órganos intracelulares, afectando así la función y la supervivencia de las células cardiovasculares.
Los péptidos de angiotensina, especialmente la angiotensina II (Ang II), juegan un papel importante en el sistema cardiovascular. Además de su efecto y función de presor conocido en la regulación del equilibrio de sal del agua, Ang II también participa en la regulación de la autofagia celular. La autofagia es un proceso de degradación intracelular que mantiene la homeostasis celular y la función normal al limpiar los orgánulos y proteínas dañados o excesivos. En el sistema cardiovascular, la autofagia juega un papel complejo y multifacético, que puede tener efectos protectores o participar en procesos patológicos. La siguiente es una descripción específica de la participación de Ang II en la regulación de la autofagia.
Conceptos y mecanismos básicos de la autofagia
La autofagia es un proceso celular altamente conservado que implica la encapsulación de orgánulos, proteínas y otros componentes celulares dentro de una estructura de membrana bicapa para formar autofagosomas, que luego se fusionan con lisosomas para la degradación. Este proceso es crucial para mantener la homeostasis celular, hacer frente a presiones externas y promover la supervivencia celular. El mecanismo regulador de la autofagia es complejo, que involucra múltiples vías de señalización y mecanismos moleculares, incluida la vía PI3K/AKT/MTOR, la vía AMPK, etc.
Mecanismo molecular de la autofagia reguladora de Ang II
Ang II activa NADPH oxidasa y canal KATP mitocondrial a través del receptor AT1
Después de unirse al receptor AT1, Ang II puede activar NADPH oxidasa, lo que lleva a una producción significativa de especies reactivas de oxígeno (ROS). ROS, como una molécula de señalización importante, puede activar varias vías de señalización, incluida la vía de autofagia. Mientras tanto, Ang II puede promover aún más la producción de ROS abriendo canales KATP mitocondriales. Estos ROS pueden activar la expresión de genes relacionados con la autofagia, promoviendo la formación y degradación de los autofagosomas.
Ang II regula la autofagia a través de la vía de señalización AKT/mTOR
Ang II regula la autofagia a través de la vía de señalización AKT/mTOR
Akt es una serina/treonina quinasa, también conocida como proteína quinasa B, que juega un papel crítico en varios procesos celulares. La activación de Akt puede inhibir la actividad de mTOR, que es un regulador negativo de la autofagia. Cuando se inhibe mTOR, se activa la autofagia. Sin embargo, Ang II puede inhibir indirectamente la autofagia activando AKT a través de los receptores AT1. Este efecto puede tener un efecto de espada de doble filo en el sistema cardiovascular: por un lado, inhibir la autofagia puede contribuir a la supervivencia celular; Por otro lado, la inhibición excesiva puede provocar daño celular y deterioro funcional.
Ang II regula la autofagia al afectar la actividad de NOS
El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización importante involucrada en varios procesos fisiológicos y patológicos. NO es catalizado por el óxido nítrico sintasa (NOS). Ang II puede inhibir la actividad de NOS, lo que lleva a una disminución en la producción de NO. La reducción de NO puede regular la autofagia al afectar las vías de señalización relacionadas con la autofagia, como la ruta PI3K/AKT/MTOR. Además, el NO puede participar directamente en la formación y degradación de los autofagosomas, aunque la investigación en esta área aún no está en profundidad.
El papel de la autofagia inducida por Ang II en la aterosclerosis
La aterosclerosis es una de las principales bases patológicas de la enfermedad cardiovascular. Una gran cantidad de estudios han demostrado que Ang II juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de la aterosclerosis. Ang II induce la liberación de grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno, daña las células endoteliales, induce la inflamación y promueve la migración, la proliferación y la apoptosis de las células del músculo liso vascular, lo que conduce a abnormalidades estructurales y funcionales en la pared vascular. Durante este proceso, la autofagia inducida por Ang II puede tener un efecto dual. Por un lado, la autofagia básica/fisiológica ayuda a eliminar los orgánulos y proteínas dañados, manteniendo la homeostasis y la función normal de las células de la pared vasculares; Por otro lado, la autofagia excesiva puede conducir a la muerte celular y la inestabilidad de la placa, y agravar el proceso de aterosclerosis.
El papel de Ang II en la regulación de la autofagia en la lesión de isquemia-reperfusión miocárdica
La lesión por isquemia-reperfusión miocárdica es uno de los procesos patológicos comunes en enfermedades cardiovasculares. Durante la isquemia miocárdica, el suministro de oxígeno insuficiente conduce al daño celular; Durante la reperfusión, debido a la generación excesiva de radicales y mecanismos libres de oxígeno, como la sobrecarga de calcio, el daño celular se exacerba aún más. Durante este proceso, Ang II inhibe la autofagia al activar la vía de señalización AKT/MTOR, lo que puede ayudar a aliviar la lesión de isquemia-reperfusión miocárdica. Sin embargo, este efecto puede ser dependiente del tiempo y dependiente de la dosis. En las primeras etapas de la isquemia, la inhibición de la autofagia puede contribuir a la supervivencia celular; Durante la etapa tardía de la isquemia o la reperfusión, la inhibición excesiva puede conducir al daño celular y al deterioro funcional.
El papel de Ang II en la regulación de la autofagia en la remodelación auricular
La remodelación auricular es uno de los fundamentos patológicos importantes de las enfermedades de arritmia, como la fibrilación auricular. La investigación ha demostrado que Ang II regula la autofagia y promueve una mayor secreción de colágeno al activar la vía de señalización de ERK en fibroblastos auriculares, lo que lleva a una mayor deposición de colágeno en el intersticio cardíaco y la remodelación auricular. Durante este proceso, la autofagia inducida por Ang II puede participar en la aparición y desarrollo de la remodelación auricular al afectar la síntesis y la degradación del colágeno. Además, la autofagia también puede regular el proceso de remodelación auricular al afectar la proliferación y la apoptosis de los fibroblastos auriculares.
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Péptido de angiotensinaes una serie de hormonas peptídicas bioactivas que juegan un papel crucial en la regulación de la presión arterial, el líquido y la homeostasis electrolítica. La síntesis de laboratorio de angiotnsina implica principalmente técnicas de síntesis química, incluida la condensación de aminoácidos, el alargamiento de la cadena de péptidos y el uso de grupos protectores necesarios y reactivos de activación. La síntesis generalmente adopta los métodos de síntesis de péptidos de fase sólida (SPP) o síntesis de péptidos de fase líquida (LPP). Estos métodos permiten la construcción de cadenas de péptidos agregando gradualmente aminoácidos.
1. Síntesis de péptidos de fase sólida (SPPS)
La síntesis de péptidos de fase sólida es un método de uso común para la síntesis de la cadena de péptidos, que utiliza un soporte de fase sólida para fijar el extremo N de la cadena péptidos, y luego extiende la cadena de péptidos mediante la adición gradualmente de los residuos de aminoácidos. La siguiente es una ruta de síntesis simplificada para Angiotnsin II (Ang II):
Paso 1: fijación de aminoácidos iniciales
Conecte el extremo carboxilo del aminoácido inicial (como L-Valine) al grupo hidroxilo en el soporte sólido (como la resina de poliestireno) a través de enlaces éster.
Ecuación química:
H2N-CH (CH3) -CH2-Cooh+R-OH → H2N-CH (CH3) -CH2-Coo-R+H2O
Paso 2: Condensación de aminoácidos
Proteja el grupo amino del primer aminoácido (como con la protección BOC), luego agregue el segundo aminoácido (como la L-isoleucina) y conéctelo a través de enlaces péptidos. Este paso generalmente requiere el uso de agentes de condensación (como DCC, DIC, etc.) y catalizadores (como DMAP).
Ecuación química:
Boc-h2N-CH (CH3) -CH2-Coo-R+H2N-CH (CH3) -CH2-Cooh → Boc-H2N-CH (CH3) -CH2-Conh-Ch (CH3) -CH2-Coo-R+H2O
Paso 3: eliminar la protección y la elución
Retire los grupos protectores (como BOC), y luego elteje la cadena de péptidos del soporte de fase sólida. Este paso generalmente requiere el uso de ácido o álcali.
Ecuación química:
Boc-h2N-CH (CH3) -CH2-Conh-Ch (CH3) -CH2-COO-R+HCL → H2N-CH (CH3) -CH2-Conh-Ch (CH3 -Ch2-Coo-R+BOC CL
Paso 4: Condensación de aminoácidos posterior
Repita el proceso del segundo y tercer pasos, agregando gradualmente los aminoácidos restantes (como L-tirosina, L-prolina y L-fenilalanina) hasta que se sintetiza la angiotensina II completa.
Paso 5: purificación e identificación del producto final
Elimine las impurezas a través de métodos de purificación apropiados como HPLC, e identifique la estructura y la pureza del producto final a través de la espectrometría de masas, la resonancia magnética nuclear y otros medios.
2. Síntesis de péptidos de fase líquida (LPP)
La síntesis de péptidos de fase líquida es un método de síntesis de la cadena de péptidos realizado en solución. En comparación con la síntesis de péptidos en fase sólida, la síntesis de péptidos en fase líquida no requiere soporte en fase sólida, pero construye gradualmente las cadenas de péptidos en solución. La siguiente es una ruta de síntesis simplificada para la angiotensina II:
Paso 1: Activación de aminoácidos iniciales
La activación del grupo carboxilo de aminoácidos iniciales (como L-Valina) generalmente implica el uso de reactivos de activación (como NHS, EDC, etc.).
Ecuación química:
H2N-CH (CH3) -CH2-Cooh+NHS+EDC → H2N-CH (CH3) -CH2-Co-NHS+EDC · HCL
Paso 2: Condensación de aminoácidos
Reaccione el aminoácido activado con el grupo amino del segundo aminoácido (como la L-isoleucina) para formar un enlace péptido. Este paso generalmente se lleva a cabo en condiciones suaves y no requiere catalizadores adicionales.
Ecuación química:
H2N-CH (CH3) -CH2-Co-nhs+h2N-CH (CH3) -CH2-Cooh → H2N-CH (CH3) -CH2-Conh-Ch (CH3) -CH2-Cooh+NHS
Paso 3: Condensación de aminoácidos posterior
Repita el proceso del segundo paso, agregando gradualmente los aminoácidos restantes (como L-tirosina, L-prolina y L-fenilalanina) hasta que se sintetiza la angiotensina II completa.
Paso 4: Purificación e identificación del producto final
Similar a la síntesis de péptidos en fase sólida, las impurezas se eliminan a través de métodos de purificación apropiados y la estructura y pureza de la finalPéptido de angiotensinase identifican a través de espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear y otros medios.
Investigación emergente y direcciones futuras
► Las rutas Raas "alternativas"
Receptor de prorenina (PRR):
Se une a la prorenina y la renina, amplificando la señalización de RAAS independientemente de Ang II.
Dirigido por Aliskiren en ensayos de nefropatía diabética.
(Pro) bloqueadores del receptor de renina:
Manejar el péptido de región (HRP): inhibe la señalización mediada por PRR.
► Microbiota intestinal y raas
Ácidos grasos de cadena corta (SCFA):
Producido por bacterias intestinales, SCFA (p. Ej.
Probióticos:
Los estudios preliminares sugierenLactobacilospp. puede reducir la hipertensión a través de la modulación RAAS.
► Ingeniería de péptidos y administración de fármacos
Entrega mediada por nanopartículas:
Los liposomas o polímeros que encapsulan Ang- (1-7) mejoran el suministro dirigido al corazón o al riñón.
Péptidos penetrantes de células (CPP):
Los análogos de Ang IV de la conjugación a CPP aumentan la penetración del SNC.
► Medicina de precisión en la terapia RAAS
Farmacogenómica:
Variantes enASyAGTR1Los genes influyen en la respuesta a los inhibidores de la ECA y los ARB.
Biopsias líquidas:
La medición de las relaciones en plasma Ang II/Ang- (1-7) podría guiar el tratamiento personalizado.
Reacciones adversas
Los péptidos de angiotensina son una clase de péptidos con una fuerte actividad biológica, que ocupa una posición central en el sistema de renina angiotensina aldosterona (RAAS). RAAS es un importante sistema de regulación de fluidos corporales en el cuerpo humano, que juega un papel crucial en el mantenimiento de la presión arterial, el equilibrio de la sal del agua y la estabilidad de la función cardiovascular. Los péptidos de angiotensina incluyen principalmente angiotensina I (Ang I), angiotensina II (Ang II), angiotensina (1-7) [Ang (1-7)], etc. ejercen diferentes efectos fisiológicos mediante la unión a los receptores correspondientes. Sin embargo, cuando la generación, el metabolismo o la acción de los péptidos de angiotensina están desequilibrados, puede ocurrir una serie de reacciones adversas, que no solo afectan la eficacia del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes, sino que también pueden causar daños a órganos importantes.
Reacciones adversas del péptido de angiotensina
Hipertensión
El péptido de angiotensina es uno de los vasoconstrictores más fuertes conocidos, que actúa sobre AT1R en las células del músculo liso vascular, causando vasoconstricción y una mayor resistencia periférica, lo que lleva a una presión arterial elevada. La hiperactivación a largo plazo del sistema RAAS conduce a un aumento sostenido en los niveles de Ang II, que es uno de los mecanismos importantes subyacentes al inicio de la hipertensión. Aproximadamente el 60% -70% de los pacientes con hipertensión primaria exhiben una mayor actividad del sistema RAAS. Cuando los inhibidores de la ECA o los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB) se usan para inhibir la producción o acción de ANG II, algunos pacientes pueden experimentar el fenómeno del "escape Ang II", es decir, un aumento de rebote en los niveles de Ang II en el cuerpo, lo que puede conducir a un control de presión deficiente o fluctuaciones de presión arterial.
Hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca
Ang II no solo tiene un efecto vasoconstrictivo directo, sino que también promueve la hipertrofia y la fibrosis de las células miocárdicas. It activates AT1R and stimulates various signaling pathways within myocardial cells, such as mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway, etc., leading to increased protein synthesis and cell volume in myocardial cells, while promoting fibroblast proliferation and collagen synthesis, causing myocardial interstitial fibrosis. La hipertrofia y la fibrosis miocárdica a largo plazo pueden afectar las funciones diastólicas y sistólicas del corazón, lo que finalmente conduce a la insuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca, el sistema RAAS se sobreactiva y los niveles de Ang II están significativamente elevados, exacerbando aún más la lesión del miocardio y el deterioro de la función cardíaca. Aunque los inhibidores de ACA y los medicamentos ARB pueden reducir los efectos adversos de ANG II y mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca, todavía es necesario monitorear de cerca los cambios en la función cardíaca durante el proceso de tratamiento para prevenir la aparición de reacciones adversas.
Arritmia
Ang II puede afectar la actividad electrofisiológica del corazón y aumentar el riesgo de arritmia. Regula la función del canal iónico, como inhibir los canales de potasio y promover la apertura del canal de calcio, lo que lleva a una duración de potencial de acción prolongada y una repolarización desigual de las células miocárdicas, lo que causa arritmias como latidos prematuros y taquicardia ventricular. Además, Ang II puede afectar indirectamente la estabilidad eléctrica cardíaca al promover la excitación del sistema nervioso simpático y aumentar la liberación de catecolaminas. Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y activación del sistema RAAS tienen una incidencia significativamente mayor de arritmia. Cuando se usa fármacos peptídicos relacionados con angiotensina para regular el sistema RAAS, es importante monitorear los cambios en el electrocardiograma y detectar y tratar rápidamente las arritmias.
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