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RU58841 polvoes un antagonista específico del receptor de andrógenos o anti-andrógeno, también conocido como PSK3841 o HMR3841. Pertenece a la categoría de antiandrógenos no-esteroides-y se utiliza principalmente como tratamiento tópico para el acné, la alopecia androgenética (calvicie de patrón masculino) y el hirsutismo (crecimiento excesivo de cabello en las mujeres). Este compuesto fue desarrollado inicialmente en la década de 1980 por investigadores que exploraban terapias bloqueantes de andrógenos-. Tiene un nombre químico de 4-(1-(4-hidroxibutil)-5,5-dimetil-2,4-dioxopirrolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Por lo general, está disponible con un nivel de pureza de más del 98 % al 99 %, lo que lo hace adecuado para la investigación y determinadas aplicaciones terapéuticas. Las condiciones de almacenamiento recomendadas son -20 grados para una conservación a largo plazo (como polvo) o entre 2 y 4 grados para períodos más cortos. Las soluciones disueltas deben almacenarse a -20 grados durante un máximo de seis meses. Es soluble en DMSO (dimetilsulfóxido) a una concentración de 10 mM.
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Fórmula química |
C17H18F3N3O3 |
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Masa exacta |
369.13 |
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Peso molecular |
369.34 |
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m/z |
369.13 (100.0%), 370.13 (18.4%), 371.14 (1.6%), 370.13 (1.1%) |
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Análisis elemental |
C, 55.28; H, 4.91; F, 15.43; N, 11.38; O, 13.00 |
RU58841 polvo(nombre químico: 4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo, número CAS: 154992-24-2) es un compuesto antiandrogénico no esteroideo que ha llamado la atención por su potencial efecto terapéutico sobre la alopecia androgénica (AGA). La alopecia androgénica es una enfermedad capilar común que afecta gravemente la apariencia y la salud mental de los pacientes. Los métodos de tratamiento tradicionales tienen ciertas limitaciones, pero su aparición trae nuevas esperanzas para el tratamiento de esta enfermedad.
Mecanismo molecular: bloqueo de la vía de señalización de andrógenos.
1. Unión competitiva del receptor de andrógenos (AR)
El principal mecanismo de acción es unir competitivamente AR en los folículos pilosos con dihidrotestosterona (DHT), bloqueando así la señalización de andrógenos. En el cuerpo humano, la testosterona se convierte en DHT, más activa, mediante la acción de la 5 - reductasa. La afinidad entre DHT y AR es 2-3 veces mayor que la de la testosterona, lo que permite que la DHT se una más eficientemente a AR y desencadene una serie de reacciones que conducen a la miniaturización de los folículos pilosos, convirtiéndose en un factor clave en la alopecia androgénica.
La estructura molecular es única y contiene grupos trifluorometilfenilnitrilo. Esta estructura única le permite formar complejos estables con el dominio de unión al ligando (LBD) de AR. Su constante de unión (valor Ki) es mucho menor que la de la DHT, lo que significa que tiene una ventaja significativa en la competencia por la unión con AR. Puede ocupar preferentemente el sitio del receptor, prevenir la unión de DHT a AR y bloquear eficazmente la transmisión de señales de andrógenos.
Evidencia experimental:
Los experimentos realizados en la línea celular de cáncer de próstata (PC3) tienen un importante valor de referencia. El crecimiento de las células del cáncer de próstata está estrechamente relacionado con la señalización de andrógenos. En este experimento, la adición de RU 58841 100 nM inhibió completamente la translocación nuclear de AR inducida por DHT y la expresión de genes posteriores (como PSA y NKX3.1). La translocación nuclear de AR es un paso clave en la señalización de andrógenos, y la expresión de genes posteriores está relacionada con procesos fisiológicos como la proliferación y diferenciación celular. Este resultado experimental demuestra plenamente el efecto de bloqueo eficaz de RU 58841 sobre la señalización de andrógenos a nivel celular.
El trasplante de un modelo de cuero cabelludo humano con pérdida de cabello en ratones desnudos es una herramienta importante para estudiar los fármacos para el tratamiento de la caída del cabello. En este modelo, la proporción del período de crecimiento del folículo piloso en el grupo de tratamiento aumentó un 40% en comparación con el grupo de control, y la longitud del cabello aumentó un 35%. Esto indica que RU 58841 puede mejorar el estado de crecimiento de los folículos pilosos a nivel tisular general, promover el crecimiento del cabello y validar aún más su potencial terapéutico para la alopecia androgénica.
2. Inhibir el proceso de miniaturización del folículo piloso.
Después de unirse con AR, la DHT activa una serie de vías de señalización, lo que lleva a la diferenciación de las células madre del folículo piloso en queratinocitos, lo que en última instancia tiene consecuencias adversas como la atrofia del folículo piloso y un período de crecimiento más corto. Y al bloquear las señales AR, puede revertir este proceso desfavorable, que se manifiesta en los siguientes aspectos:
Período de crecimiento extendido: el ciclo de crecimiento de los folículos pilosos incluye un período de crecimiento, un período de regresión y un período de descanso. En pacientes con alopecia androgenética, el período de crecimiento de los folículos pilosos se acorta, lo que lleva a un adelgazamiento y acortamiento gradual del cabello. Puede promover la transformación de los folículos pilosos de la fase de reposo (Telogen) a la fase de crecimiento (Anagen), aumentar la proporción de folículos pilosos en la fase de crecimiento y darles más tiempo a los folículos pilosos para crecer y desarrollarse, mejorando así la caída del cabello.
Experimentos con animales:
El modelo macaco de cola corta tiene ciertas similitudes con los humanos en términos de estructura del cabello y ciclo de crecimiento, lo que lo convierte en un modelo animal ideal para estudiar el tratamiento de la caída del cabello. En este modelo, después de 6 meses de aplicación local de la solución RU 58841 al 5 %, la densidad del cabello aumentó en un 103 % y el diámetro del cabello aumentó en un 26 %, y el efecto fue mejor que la finasterida (88 % de aumento de densidad, 12 % de aumento de diámetro). Este resultado no sólo demuestra la eficacia de RU 58841 para promover el crecimiento del cabello y aumentar su diámetro, sino que también demuestra sus ventajas sobre el fármaco tradicional finasterida.
El modelo de piel de oreja de hámster también es un modelo animal de uso común para estudiar los mecanismos relacionados con la pérdida de cabello. En este modelo, RU 58841 puede inhibir significativamente la atrofia del folículo piloso inducida por DHT en una dosis de 1 μ g, y el efecto se limita al sitio de aplicación sin efectos secundarios sistémicos. Esto indica que tiene una alta actividad local y buena seguridad, lo que puede tratar eficazmente la caída del cabello y al mismo tiempo reducir el impacto en otros órganos del cuerpo.
Estudios preclínicos: validación de seguridad y eficacia.
La intención del diseño original de RU 58841 es evitar los efectos secundarios sistémicos de los inhibidores de la 5 - reductasa como la finasterida (como disfunción sexual, depresión, etc.). Finasteride reduce la producción de DHT al inhibir la actividad de la 5 - reductasa, pero debido a su amplia gama de efectos, puede afectar los niveles de testosterona en todo el cuerpo, provocando una serie de reacciones adversas. Y tiene propiedades farmacológicas únicas, con un peso molecular pequeño (345,34 g/mol) y una alta liposolubilidad, lo que le permite penetrar rápidamente la barrera cutánea y acumularse en los folículos pilosos, mientras que la tasa de absorción sistémica es extremadamente baja.
Experimento con monos: los monos están estrechamente relacionados con los humanos en términos de estructura fisiológica y metabolismo, y son un modelo animal importante para estudiar la seguridad de los medicamentos. En el experimento con monos, después de la aplicación local continua de RU 58841 al 5 % durante 6 meses, solo en 2 casos se detectaron trazas del fármaco (10-20 ng/ml) en el plasma, que se eliminaron por completo después de 6 meses. Este resultado indica que hay muy poca absorción sistémica en el cuerpo del mono y que puede eliminarse de manera oportuna sin acumular toxicidad en el cuerpo.
Ensayo en humanos: el ensayo clínico de fase II realizado por ProStrakan (120 pacientes AGA) tiene una importancia clínica significativa. En este experimento, después de 6 meses de aplicación local, no hubo cambios significativos en los niveles séricos de testosterona y DHT, y la incidencia de eventos adversos relacionados con la función sexual no fue diferente de la del grupo placebo. Esto demuestra aún más su seguridad en aplicaciones humanas, ya que puede ejercer un efecto terapéutico sobre la alopecia androgénica sin afectar los niveles sistémicos de andrógenos ni la función sexual.
Métodos de síntesis
Preparación de materias primas: Las materias primas para sintetizar RU58841 incluyen fenol, ácido cloroacético, hidróxido de sodio, etc. Estas materias primas deben prepararse en una determinada proporción y garantizar que su pureza cumpla con los requisitos.
Condiciones de reacción: Las reacciones sintéticas generalmente se llevan a cabo en solventes orgánicos como metanol, etanol, etc. La temperatura y el tiempo de reacción se optimizan de acuerdo con condiciones específicas para garantizar el buen progreso de la reacción.
Proceso de síntesis: en primer lugar, el fenol y el ácido cloroacético se someten a una reacción de esterificación en condiciones alcalinas para generar acetato de fenol. Luego, bajo la acción de un catalizador, el acetato de fenol se condensa con otro intermedio activo para generar el precursor de RU58841. Finalmente, el precursor se convierte en el producto objetivo RU58841 mediante una reacción de reducción.
Postprocesamiento: una vez completada la síntesis, el producto debe purificarse y cristalizarse para eliminar impurezas y mejorar la pureza del producto. Los métodos de purificación comunes incluyen recristalización, separación cromatográfica, etc.
La síntesis normalmente comienza con 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo como material de partida. A partir de este compuesto se llevan a cabo una serie de reacciones para formar el producto deseado.
El primer paso consiste en convertir el material de partida, 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo, en su correspondiente isocianato utilizando trifosgeno (un reactivo común para este propósito). Esta reacción implica el desplazamiento del grupo amino para formar un grupo isocianato.
El producto isocianato del paso anterior sufre una reacción de cicloadición [3+2] con un dipolarófilo apropiado (un compuesto capaz de sufrir este tipo de reacción). Esta reacción da como resultado la formación de un intermedio heterocíclico, que es un paso crucial en la construcción del sistema de anillos de imidazolidina que se encuentra en él.
Luego, el intermedio heterocíclico se somete a una reacción de N-alquilación, típicamente con un haluro de 4-hidroxibutilo (por ejemplo, 4-bromobutan-1-ol) en condiciones básicas. Esta reacción introduce la cadena alquílica deseada en el anillo heterocíclico, haciendo avanzar aún más la estructura hacia el producto final.
El paso final implica desproteger cualquier grupo protector restante (si está presente) y finalizar la estructura para producirRU58841 Polvo. Esto puede implicar oxidación u otras transformaciones para garantizar que estén en su lugar los grupos funcionales correctos.
reacción adversa
RU58841 Polvoes un fármaco antiandrógeno no esteroide desarrollado originalmente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los andrógenos, como el acné, la alopecia androgénica (AGA) y el hirsutismo. Su mecanismo de acción es bloquear la interacción entre andrógenos como la dihidrotestosterona (DHT) y el receptor de andrógenos (AR) uniéndose con alta afinidad, inhibiendo así los efectos fisiológicos mediados por los andrógenos. Aunque RU 58841 ha demostrado cierta eficacia en experimentos con animales y en algunos ensayos clínicos, sus reacciones adversas y seguridad a largo plazo-no se comprenden completamente.
Respuesta al estímulo local
RU 58841 generalmente se prepara como una solución externa usando solventes como etanol o propilenglicol y se aplica directamente sobre el cuero cabelludo. Debido a la naturaleza irritante de los solventes y las propiedades fisicoquímicas del medicamento en sí, algunos usuarios pueden experimentar síntomas locales de irritación de la piel, que incluyen:
Enrojecimiento y picazón
Las soluciones farmacológicas pueden alterar la función de barrera cutánea y provocar dermatitis de contacto, que se manifiesta como enrojecimiento local, picazón e incluso sensación de ardor. Esta reacción es más común en las primeras etapas de la medicación y puede estar relacionada con la irritación del disolvente o la alta concentración del fármaco.
Pelado y secado
El uso prolongado puede dañar el estrato córneo del cuero cabelludo, provocando descamación, sequedad o tirantez. Esto puede estar relacionado con el efecto de deshidratación de los disolventes o el impacto de los fármacos en el metabolismo de la piel.
Efectos secundarios sistémicos
Aunque RU 58841 está diseñado para uso tópico, el medicamento aún puede absorberse en el torrente sanguíneo a través del cuero cabelludo, lo que provoca efectos secundarios sistémicos. En la actualidad, la investigación sobre sus efectos secundarios sistémicos no es suficiente, pero en base a sus efectos antiandrogénicos se pueden incluir los siguientes aspectos:
Disfunción sexual
A diferencia de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como la finasterida, RU 58841 no reduce directamente los niveles de DHT en el cuerpo, pero puede interferir con la función fisiológica de los andrógenos al bloquear los receptores de andrógenos en varios tejidos del cuerpo. En teoría, esto puede provocar disfunciones sexuales, como disminución de la libido, disfunción eréctil o reducción del volumen de eyaculación. Sin embargo, actualmente no existen ensayos clínicos a gran escala que confirmen la incidencia de este efecto secundario.
Trastornos a nivel hormonal
El uso a largo plazo puede afectar la función del eje hipotálamo pituitario gonadal, provocando fluctuaciones en los niveles de testosterona o aumentos relativos en los niveles de estrógeno. Esto puede provocar síntomas no-específicos, como cambios emocionales, fatiga, disminución de la masa muscular o cambios en la distribución de la grasa corporal.
Efectos metabólicos
Los andrógenos desempeñan un papel importante en el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de la glucosa y la salud ósea. RU 58841 puede afectar estos procesos metabólicos al interferir con la vía de señalización de andrógenos, pero el mecanismo específico aún no está claro.
Evidencia experimental en animales: en experimentos de toxicidad a largo plazo-en primates como los macacos, no se observaron efectos secundarios sistémicos significativos con dosis altas-de RU 58841 aplicadas tópicamente. Sin embargo, el tamaño de la muestra de estos experimentos es pequeño y existen diferencias en el metabolismo de los fármacos y las respuestas fisiológicas entre animales y humanos.
Reacciones alérgicas
Como medicamento externo, RU 58841 puede causar reacciones alérgicas, especialmente en personas sensibles a los ingredientes o disolventes de los medicamentos. Las manifestaciones de reacciones alérgicas incluyen:
Dermatitis de contacto
Se manifiesta como eritema, edema, pápulas y ampollas en el lugar de la medicación, acompañado de picazón intensa. Esta reacción suele ocurrir entre horas y días después de la medicación y está relacionada con reacciones de hipersensibilidad de tipo I o IV.
Reacciones alérgicas sistémicas
En casos raros, los medicamentos pueden causar reacciones alérgicas sistémicas como urticaria, angioedema, dificultad respiratoria o shock anafiláctico por absorción en el torrente sanguíneo. Aunque esta reacción es poco común, puede poner en peligro-la vida.
Factores de riesgo: antecedentes de alergias a medicamentos, deterioro de la función de la barrera cutánea o el uso simultáneo de otros medicamentos o cosméticos potencialmente alergénicos pueden aumentar el riesgo de reacciones alérgicas.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el polvo RU58841?
Descripción del Producto. Acerca de este artículo Potente solución para la caída del cabello: RU58841 es un potente compuesto anti-andrógeno sintético diseñado para combatir la caída del cabello, particularmente la calvicie de patrón masculino.
¿Es RU58841 mejor que Minoxidil?
La eficacia y seguridad de RU 58841 aún no se han demostrado, lo que hace que los tratamientos autorizados como finasterida, minoxidil y trasplantes de cabello sean las opciones recomendadas para la caída y la recesión del cabello. No se recomienda el uso de RU 58841 en la mayoría de las-clínicas de trasplante de cabello respetadas.
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