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Clorhidrato de palonosetrónes un antagonista del receptor 5-HT₃ de segunda-generación potente y altamente selectivo. Su exclusivo sistema de anillos de isoquinolina y su esqueleto de tiazol en la estructura molecular le otorgan una ventaja cinética sobre los fármacos de primera-generación. Este fármaco se une al receptor 5-HT₃ con alta afinidad a través de un mecanismo regulador alostérico, no solo bloqueando la transmisión de excitación de las terminales nerviosas vagales periféricas, sino que, lo que es más importante, puede inhibir directamente la activación del receptor del centro del vómito en el bulbo raquídeo, logrando así un control antiemético dual tanto a nivel central como periférico. Su característica más significativa es el efecto de sinergia negativa - cuando el fármaco se une a una subunidad del receptor, induce un cambio en toda la conformación del receptor, reduciendo significativamente la capacidad de unión de otros agonistas a sitios adyacentes. Este mecanismo de "bloqueo de ocupación" garantiza un efecto antiemético persistente y estable. En comparación con medicamentos de acción corta-como el ondansetrón, el palonosetrón tiene una vida media de eliminación-de aproximadamente 40 horas en el cuerpo y tiene posibles efectos de inhibición cruzada en la vía neural NK-1 mediada por la sustancia P. Esto hace que su efecto preventivo sobre los vómitos retardados inducidos por la quimioterapia sea particularmente prominente. Una única administración intravenosa de 0,25 mg puede ejercer efectos de bloqueo continuos durante todo el período de riesgo (fases aguda y retardada), y esta excelente integración de la farmacodinámica y la farmacocinética establece su posición fundamental insustituible en los regímenes de quimioterapia altamente emetógenos.
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Fórmula química |
C19H25ClN2O |
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Masa exacta |
332 |
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Peso molecular |
333 |
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m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
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Análisis elemental |
C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; norte, 8,42; Oh, 4,81 |
HCl de palonosetrón, como antagonista altamente específico del receptor 5-HT3 (5-hidroxitriptamina 3), ha demostrado una eficacia excelente en el campo médico, particularmente en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV). Su estructura molecular está ingeniosamente diseñada para unirse firmemente y bloquear los receptores 5-HT3. Esta fuerte afinidad garantiza que el fármaco pueda inhibir eficazmente el reflejo del vómito mediado por 5-HT (5-hidroxitriptamina), evitando al mismo tiempo interacciones innecesarias con receptores no diana. Por lo tanto, casi no tiene afinidad por otros tipos de receptores o solo muestra una afinidad extremadamente baja, lo que reduce en gran medida el riesgo de efectos secundarios.
Los receptores 5-HT3 desempeñan un papel crucial en el cuerpo humano, distribuyéndose principalmente en áreas clave del sistema nervioso responsables de regular el reflejo del vómito, incluido el centro del vómito en el bulbo raquídeo y la zona quimiorreceptora, así como las terminaciones del nervio vago periférico. Estas áreas son cruciales para mantener las funciones fisiológicas normales, pero también son los principales sitios de acción de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
Cuando los medicamentos de quimioterapia ingresan al cuerpo, estimulan las células cromafines del intestino delgado para que liberen grandes cantidades de 5-HT. Estos 5-HT liberados se unen posteriormente a los receptores 5-HT3 ubicados en las fibras aferentes del nervio vago, activando una serie de respuestas neurofisiológicas complejas que, en última instancia, conducen a la aparición del reflejo del vómito. Este proceso no sólo genera gran malestar a los pacientes, sino que también puede afectar el cumplimiento y la eficacia de la quimioterapia.
El clorhidrato de palonosetrón, a través de su potente y selectivo antagonismo del receptor 5-HT3, puede prevenir eficazmente la unión de 5-HT a estos receptores, inhibiendo así el inicio y mantenimiento del reflejo del vómito, proporcionando una protección antiemética eficaz a los pacientes sometidos a quimioterapia. Además, debido a sus bajos efectos secundarios, el clorhidrato de palonosetrón también puede ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes, permitiéndoles completar los ciclos de quimioterapia sin problemas.
Métodos de síntesis
Ruta 1
Es una breve introducción a la síntesis de clorhidrato de palonosetrón a partir de anhídrido 1,8-naftalenodicarboxílico como material de partida.
Anhídrido 1,8-naftalenodicarboxílico+H2→ Ácido 1,8-naftalenodicarboxílico
El anhídrido 1,8-naftalenodicarboxílico reacciona primero con ácido clorhídrico diluido en una solución mixta de etanol y agua (v/v=3:2). Después de añadir una cantidad adecuada de catalizador de paladio (Pd/C) y dispersarlo sobre carbono, se lleva a cabo una reacción de hidrogenación para obtener el correspondiente ácido 1,8-naftalendicarboxílico (NPA). Este paso tiene como objetivo principal reducir el grupo carbonilo de los anhídridos al grupo carbonilo de los aldehídos.
C12H8O4+ NH3→ Ácido 1,8-naftilacético
Disolver el NPA obtenido en el paso 1 en una solución mixta de agua con amoníaco/isopropanol y reaccionar a alta presión para obtener el aminoácido correspondiente (NAP). El control de la temperatura y el tiempo de reacción tiene un impacto significativo en el rendimiento y el sistema del producto.
Ácido 1,8-naftilacético+SOCl2→ Cloruro de 1,8-naftilacetilo
Reaccionar la NAP obtenida en el paso 2 con sulfito de cloro (SOCl2) para obtener el correspondiente complejo de cloruro de sulfonilo. Durante este proceso, se debe evitar que entre agua al sistema de reacción para evitar afectar la reacción.
Cloruro de 1,8-naftilacetilo+C6H5CH=CH2→ fenilmetileno N-sulfonil-N - (1-naftil) formamida
El cloruro de sulfonilo obtenido en la etapa 3 se condensa con feniletileno para obtener el correspondiente compuesto de fenilmetileno N-sulfonil-N -(1-naftil)formamida.
Fenilmetileno N-sulfonil-N - (1-naftil)formamida+NaOH → C19H25ClN2O
El compuesto obtenido en el paso 4 se hace reaccionar con hidróxido de sodio (NaOH) para sufrir reacciones de adición nucleofílica y acilación interna para obtener clorhidrato de palonosetrón.
Ruta 2
Se utiliza tetrahidronaftaleno como material de partida y los pasos específicos son los siguientes:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
En primer lugar, el tetrahidronaftaleno sufre una reacción de oxidación con el oxígeno. Los oxidantes comúnmente utilizados incluyen persulfato de amonio (NH4) 2S2O8 o persulfato de potasio K2S2O8. Esta reacción generará la correspondiente tetrahidronaftalenocetona.
C10H10O+SOCl2→ cloruro de tetrahidronaftalenosulfonilo + HCl
Reaccionar la tetrahidronaftalenocetona obtenida en el paso 1 con sulfito de cloro (SOCl2) y realizar la reacción de sulfonación en disolventes y condiciones apropiados para obtener el correspondiente complejo de cloruro de tetrahidronaftalenocetona-sulfonilo.
Cloruro de sulfonilo de tetrahidronaftona + R-NH2→ Tetrahidronaftona sulfonamida R+HCl
Realizar una reacción de condensación entre el cloruro de tetrahidronaftalenosulfonilo obtenido en el paso 2 y el compuesto de amina correspondiente. En esta reacción, los compuestos de amina pueden formar parte de las moléculas precursoras de palonosetrón o compuestos con estructuras similares. Las reacciones de condensación generalmente se llevan a cabo en condiciones alcalinas y las bases comúnmente utilizadas incluyen carbonato de sodio (Na2CO3) o bicarbonato de sodio (NaHCO3).
Tetrahidronaftalenosulfonamida-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2ENTONCES3+H2O
Exponga el producto de condensación obtenido en el paso 3 a condiciones alcalinas apropiadas, como el uso de una solución de hidróxido de sodio (NaOH) o bicarbonato de sodio (NaHCO3) para la reacción de ciclación. Esta reacción de ciclación conducirá a reacciones de adición nucleófila y endoacilación dentro de la molécula, formando finalmenteHCl de palonosetrón.
Investigación toxicológica
Carcinogenicidad
En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones CD-1, los animales fueron tratados por vía oral con palonosetrón en dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/día, y los resultados mostraron que palonosetrón no era cancerígeno. El nivel de exposición sistémica (AUC plasmática) de palonosetrón generado por la dosis experimental más alta es 150-289 veces el nivel de exposición recomendado para humanos después de la administración intravenosa de 0,25 mg de palonosetrón (AUC=29.8ng. h/ml). En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas SD, a ratas macho y hembra se les administró por vía oral palonosetrón en dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día, y 15, 45 y 90 mg/kg/día, respectivamente. La dosis más alta produjo una exposición sistémica a palonosetrón (AUC plasmática) que fue de 137 a 308 veces la dosis de exposición recomendada en humanos. El uso de palonosetrón aumentó la tasa de incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno y feocromocitoma mixto benigno y maligno en ratas macho, la tasa de incidencia de adenoma de células de los islotes pancreáticos, adenoma y sarcoma mixtos y adenoma hipofisario en ratas macho, mientras que en ratas hembra condujo a la aparición de adenoma y sarcoma de células hepáticas, y la tasa de incidencia de adenoma de células C de tiroides, adenoma mixto y sarcoma.
Mutabilidad
La prueba de Ames bacteriana, la prueba de mutagenicidad de células de ovario de hámster chino, la prueba de síntesis de ADN alterada (UDS) de células hepáticas in vitro o la prueba de micronúcleos de ratón mostraron que palonosetrón no tiene toxicidad mutagénica. Sin embargo, el palonosetrón tiene aberraciones cromosómicas en las células del ovario del hámster chino.
Toxicidad reproductiva
Cuando se administra por vía oral a ratas en una dosis de 60 mg/kg (aproximadamente 1894 veces la dosis intravenosa recomendada para humanos según la superficie corporal), no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra.
HCl de palonosetrón, pertenece a la clase de antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3. Muestra una alta eficacia y afinidad por el receptor 5-HT3, con un valor de IC50 de 0,24 nM para 5-HT3A y un valor de pKi de 10,4. Este medicamento demuestra una tasa de disociación lenta, inhibiendo eficazmente la mejora de las respuestas celulares inducida por 5-HT a la sustancia P tanto in vitro como in vivo.
Se administra en forma de inyección, generalmente en una dosis de 0,25 mg para adultos para prevenir CINV, por vía intravenosa durante 30 segundos, aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Para las náuseas y los vómitos posoperatorios, se administra por vía intravenosa una dosis más baja de 0,075 mg durante 10 segundos inmediatamente antes de la inducción de la anestesia.
El almacenamiento debe realizarse a una temperatura controlada de 20-25 grados (68 a 77 grados F), y los viajes de corta duración deben permitir temperaturas de 15 a 30 grados (59 a 86 grados F), evitando al mismo tiempo la congelación y protegiendo de la luz.
En resumen,HCl de palonosetrónes un medicamento eficaz y crucial para controlar las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia, mejorando la calidad de vida de los pacientes durante el tratamiento.
El clorhidrato de palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 altamente selectivo y de afinidad, perteneciente a los fármacos antieméticos de segunda-generación. Desde su aparición a principios del siglo XXI, se ha convertido en un fármaco importante para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO). Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) han sido durante mucho tiempo uno de los principales efectos secundarios en el tratamiento del cáncer, afectando gravemente la calidad de vida de los pacientes y el cumplimiento del tratamiento. A finales de los años 1980 y principios de los años 1990, el desarrollo exitoso de antagonistas del receptor 5-HT3 de primera generación, como Ondansetrón, Granisetrón y Dolasetrón, marcó un avance importante en el tratamiento de las NVIQ. Sin embargo, la práctica clínica ha ido exponiendo gradualmente las limitaciones obvias de los fármacos de primera generación: su vida media es corta (normalmente de 3 a 9 horas), su eficacia en el tratamiento de las CINV tardías (náuseas y vómitos que se producen entre 24 horas y varios días después de la quimioterapia) es limitada y algunos pacientes aún pueden experimentar síntomas de vómitos irruptivos. Estas deficiencias han llevado a la industria farmacéutica a buscar nuevos antagonistas del receptor 5-HT3 con una eficacia más duradera y una mayor afinidad por el receptor. En este contexto, Helsinn Healthcare (ahora Helsinn Group) en Suiza ha lanzado un programa de investigación y desarrollo de un nuevo fármaco antiemético. La empresa tiene una amplia experiencia en terapia tumoral de apoyo y reconoce el valor clínico del desarrollo de una nueva generación de antagonistas del receptor 5-HT3 con una duración de acción más prolongada y una eficacia más fuerte. Esta decisión estratégica condujo directamente al descubrimiento de Palonosetron.
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