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Ácido 1-Boc-pirrol-2-borónico, también conocido comoÁcido N-boc-2-pirroleborónico, es un compuesto orgánico importante. A temperatura y presión ambiente, aparece como un polvo o cristal de color beige a marrón claro con la fórmula química C9H14BNO4, peso molecular 211,02 y CAS 135884-31-0. Desde una perspectiva de estructura molecular, contiene múltiples grupos funcionales, incluido el anillo pirrol, terc butoxicarbonilo (Boc) y el grupo ácido borónico. La presencia de estos grupos funcionales le confiere propiedades químicas específicas.
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Fórmula química |
C9H14BNO4 |
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Masa exacta |
211.10 |
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Peso molecular |
211.02 |
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m/z |
211.10 (100.0%), 210.11 (24.8%), 212.10 (9.7%), 211.11 (2.4%) |
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Análisis elemental |
C, 51.23; H, 6.69; B, 5.12; N, 6.64; O, 30.33 |
1. Aplicación en Suzuki Cross-Reacciones de acoplamiento
Como aplicación principal,Ácido N-boc-2-pirroleborónicose utiliza ampliamente en reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-catalizadas por paladio-. El grupo ácido borónico en el anillo pirrol puede reaccionar eficientemente con haluros de arilo (yoduros, bromuros) en condiciones suaves, catalizados por complejos de paladio(0) como el tetraquis(trifenilfosfina)paladio, para formar nuevos enlaces C-C y sintetizar derivados de 2-arilpirrol. Esta reacción tiene buena selectividad y rendimiento, y el grupo protector Boc previene reacciones secundarias del nitrógeno pirrol, lo que la convierte en una ruta flexible para preparar pirroles sustituidos. Se utiliza ampliamente en la síntesis de moléculas orgánicas complejas y compuestos heterocíclicos.
2. Aplicación en síntesis de moléculas farmacéuticas y bioactivas
El ácido N-Boc-2-pirroleborónico es un intermediario importante en la síntesis de moléculas farmacéuticas quirales y compuestos biológicamente activos. Se utiliza particularmente en la preparación de antagonistas del receptor D₃ de dopamina, donde los 2-arilpirroles sintetizados a partir de él sirven como intermediarios clave. Además, se puede utilizar para sintetizar fármacos contra el virus del herpes, como compuestos dirigidos a la proteasa del citomegalovirus humano (HCMV), mediante pasos de acoplamiento de Suzuki, desprotección y acidificación carboxílica. Su buena solubilidad en disolventes orgánicos comunes también facilita su aplicación en procesos de síntesis de fármacos.
3. Aplicación en Reacciones de Transformación Orgánica
Más allá de las reacciones de acoplamiento, participa en diversas transformaciones orgánicas. Bajo la acción de los óxidos de nitrógeno, su grupo de ácido borónico puede oxidarse a un grupo hidroxilo, que sufre tautomerización para formar éster terc-butílico del ácido 2-oxo-2,5-dihidro-1-pirrol carboxílico, un intermedio valioso para una mayor síntesis orgánica. Además, como componente básico de síntesis comercializado, se puede utilizar para preparar derivados de pirrol disustituidos en 2,5, lo que amplía el alcance de la síntesis de compuestos heterocíclicos y proporciona herramientas convenientes para la investigación en química orgánica.
En resumen, el ácido N-Boc-2-pirroleborónico, con su estructura estable y reactividad versátil, desempeña un papel insustituible en la síntesis orgánica y la I+D farmacéutica, proporcionando un apoyo importante para el desarrollo de nuevos fármacos y productos químicos finos.
Método de fabricación
La fabricación de ácido N-Boc-2-pirroleborónico normalmente implica los siguientes pasos clave:
Preparación de materia prima
Usar pirrol protegido con BoC-(como n-Boc-pirrol) como material de partida.
Prepare otros reactivos necesarios, como bases fuertes (como LDA, diisopropilamino de litio), borato de trimetilo, etc.
Reacción de síntesis
Paso de eliminación de hidrógeno: en condiciones de temperatura ultra-baja (como -78 grados), se utiliza una base fuerte (como LDA) para eliminar el hidrógeno del átomo de carbono en la posición 2 del n-Boc-pirrol para formar el reactivo de organolitio correspondiente.
Paso de borilación: agregue borato de trimetilo al exterior y reaccione con el reactivo de organolitio para formar el intermedio de éster de borato del compuesto objetivo.
Paso de hidrólisis: el intermedio de éster de borato se hidroliza para obtenerÁcido N-boc-2-pirroleborónico.
Purificación y secado
El producto bruto se purificó mediante métodos tales como cromatografía en columna y recristalización.
Seque el producto purificado a bajas temperaturas para eliminar los disolventes residuales y la humedad.
Precauciones durante el proceso de fabricación
control de temperatura
El paso de extracción de hidrógeno debe realizarse en condiciones de temperatura ultra-baja para evitar la aparición de reacciones secundarias.
Durante todo el proceso de síntesis, la temperatura de reacción debe controlarse estrictamente para garantizar el buen progreso de la reacción.
Selección de reactivos
Seleccione materias primas y reactivos de alta-calidad para garantizar la pureza y el rendimiento del producto.
Evite el uso de reactivos o disolventes que puedan introducir impurezas.
Seguridad operativa
Dado que el proceso de síntesis implica condiciones de álcali fuerte y baja-temperatura, se deben tomar las medidas de seguridad correspondientes, como el uso de gafas y guantes protectores.
Realice experimentos en una campana extractora para evitar la inhalación de gases nocivos.
Pruebas de pureza
La pureza del producto se detecta mediante métodos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía de gases (GC).
Asegúrese de que la pureza del producto cumpla con las normas pertinentes o los requisitos del cliente.
Confirmación estructural
La estructura del producto se confirmó mediante métodos como la resonancia magnética nuclear (RMN) y la espectroscopia infrarroja (IR).
Verifique si la fórmula molecular y el peso molecular del producto son consistentes con las expectativas.
Prueba de estabilidad
Realice pruebas de estabilidad en el producto, como pruebas de estabilidad acelerada y pruebas de estabilidad a largo plazo-.
Evaluar el rendimiento de estabilidad del producto en diferentes condiciones como temperatura y humedad.
Condiciones de almacenamiento y transporte.
Condiciones de almacenamiento
control de temperatura
Ácido N-boc-2-pirroleborónicoes sensible a la temperatura-y debe almacenarse a bajas temperaturas para mantener su estabilidad. La temperatura de almacenamiento recomendada es -20 grados C. En esta condición, las reacciones de descomposición se pueden inhibir eficazmente y se puede extender la vida útil. Los experimentos muestran que después de almacenarse a -20 grados durante un año, la pérdida de contenido compuesto es inferior al 1 % y la generación de impurezas es inferior al 0,5 %. Si se requiere un almacenamiento a largo plazo (más de un año), se pueden considerar condiciones de temperatura ultrabaja de -80 grados, pero se deben evitar la congelación y descongelación repetidas para evitar daños a la estructura cristalina y una disminución de la actividad.
Mantener alejado de la luz y seco.
Evite la luz: Este compuesto es sensible a la luz ultravioleta. La exposición a la luz puede provocar la sustitución del átomo de boro o la fotólisis del grupo éster, lo que provoca una intensificación del color (como un cambio de blanco a amarillo claro) o la formación de impurezas. Por lo tanto, es necesario utilizar materiales de embalaje resistentes a la luz-como botellas de vidrio marrón o bolsas compuestas de plástico-de aluminio y almacenarlas en un lugar fresco.
Secado: El grupo del ácido bórico es propenso a la hidrólisis en un ambiente húmedo, generando pirrol y ácido bórico. La humedad del ambiente de almacenamiento debe controlarse estrictamente. Se recomienda que la humedad relativa (RH) sea inferior al 50%. Se pueden colocar desecantes (como tamices moleculares o gel de sílice) dentro del paquete para absorber la humedad residual. Además, los contenedores de almacenamiento deben estar bien sellados para evitar la entrada de humedad.
Selección de materiales de embalaje.
Envases de alta-barrera: las bolsas compuestas de aluminio-plástico o las botellas de vidrio de doble-capa pueden reducir significativamente la penetración de oxígeno y humedad, extendiendo la vida útil. Los experimentos muestran que la tasa de retención de contenido de muestras empaquetadas en bolsas de plástico-de aluminio (98%) después de 12 meses es significativamente mayor que la de las botellas de vidrio comunes (92%).
Protección con gas inerte: Durante el proceso de llenado, se llena nitrógeno o argón para desplazar el aire dentro del embalaje, lo que puede reducir aún más el riesgo de oxidación. Para el almacenamiento-a largo plazo, se recomienda el envasado al vacío o bolsas selladas llenas de nitrógeno-.
Requisitos especiales de almacenamiento
Estabilidad en disolventes: Si es necesario disolver y almacenar el compuesto, se recomienda utilizar disolventes orgánicos anhidros (como DMSO, DMF o diclorometano), y evitar el contacto con la humedad. Después de disolverse en DMSO, puede mantener la actividad durante 6 meses si se almacena a -20 grados. Almacenar a 25 grados por no más de un mes.
Reenvasado y almacenamiento de dosis pequeñas: Para reducir la invasión de humedad causada por la apertura repetida de los frascos, se recomienda volver a empaquetar los paquetes grandes en dosis pequeñas (como 1 go 5 g por frasco) y almacenarlos inmediatamente sellados.
Condiciones de transporte
control de temperatura
Transporte de corta-distancia: si el tiempo de transporte es relativamente corto (como 2-3 días dentro del país), se puede utilizar el transporte refrigerado a una temperatura de 2 a 8 grados, pero es necesario asegurarse de que se coloquen bolsas de hielo o bolsas refrigeradas dentro del embalaje para mantener un ambiente de baja temperatura.
Transporte de larga-distancia: para transporte internacional o transporte de larga-duración (más de una semana), se recomienda utilizar bolsas de hielo de temperatura ultra-baja o hielo seco para el transporte, asegurándose de que la temperatura se mantenga por debajo de -20 grados. Cabe señalar que el transporte de hielo seco debe cumplir con las normas de seguridad para el transporte aéreo o terrestre y estar marcado con la etiqueta de "hielo seco".
Restricciones de transporte a temperatura ambiente: si el transporte debe realizarse a temperatura ambiente (como en áreas remotas), el tiempo de transporte debe controlarse estrictamente a no más de dos semanas y se deben seleccionar materiales de embalaje que sean resistentes a la luz-y secos. Los experimentos muestran que después de ser transportado a temperatura ambiente (25 grados) durante dos semanas, el contenido del compuesto se pierde aproximadamente un 3% y la generación de impurezas es aproximadamente un 1%.
A prueba de luz-y de golpes-
Evite la luz: durante el transporte, se deben utilizar embalajes-resistentes a la luz (como cajas de cartón marrones o bolsas de papel de aluminio) para evitar que la luz provoque reacciones de degradación.
Absorción de impactos: El compuesto es un polvo sólido y debe llenarse y empaquetarse con materiales de absorción de impactos (como espuma o plástico de burbujas) para evitar la ruptura del contenedor o el apelmazamiento del compuesto debido a la vibración durante el transporte.
Embalaje y etiquetado
Embalaje sellado: Los contenedores de transporte deben estar bien sellados para evitar la entrada de humedad. Se recomienda utilizar embalaje de doble-capa (la capa interior es una bolsa sellada y la capa exterior es una caja de cartón o caja de espuma), y colocar desecantes.
Etiquetado claro: el embalaje debe estar marcado con el nombre del compuesto, el número CAS (135884-31-0), las condiciones de almacenamiento (almacenar a -20 grados alejado de la luz), la fecha de producción y la fecha de vencimiento, etc. Para los productos químicos peligrosos, deben cumplir con las regulaciones pertinentes, como las "Regulaciones sobre la administración de la divulgación de información sobre materiales peligrosos en Internet", y estar marcados con etiquetas de advertencia como "inflamable" y "corrosivo" (si corresponde).
Respuesta de emergencia
Manejo de fugas: En caso de fugas durante el transporte, el área de fuga debe aislarse inmediatamente y se debe usar equipo de protección (como guantes y gafas protectoras) para la limpieza. La sustancia derramada debe recogerse en un recipiente sellado y tratarse como residuo peligroso.
Manipulación de temperatura fuera-de-control: en caso de temperatura fuera-de-control durante el transporte (como el derretimiento de una bolsa de hielo), el compuesto debe transferirse inmediatamente a un ambiente de -20 grados y se deben analizar su contenido e impurezas. Si la pérdida de contenido supera el 5%, es necesario evaluar si se puede seguir utilizando.
Estrategias para mejorar la estabilidad
Optimización de fórmulas
Adición de antioxidantes: agregar entre 0,1 y 0,5 % de BHT o vitamina E puede inhibir las reacciones secundarias de oxidación y prolongar la vida útil.
Ajuste de pH: Ajuste el pH a neutro (pH=6-8) para reducir el riesgo de hidrólisis.
Agente quelante de iones metálicos: la adición de EDTA (0,01-0,1%) puede quelar iones metálicos traza y reducir la posibilidad de reacciones de oxidación catalítica.
control de procesos
Proceso de esterilización: evite la esterilización a alta-temperatura y alta-presión. Priorizar la filtración aséptica o la esterilización por irradiación para evitar la descomposición térmica.
Proceso de secado: se adopta la tecnología de liofilización-o secado por aspersión para reducir el contenido de humedad y mejorar la estabilidad.
Gestión de almacenamiento y transporte.
Gestión de inventario: establezca un sistema de gestión de inventario, pruebe periódicamente el contenido de compuestos e impurezas y asegúrese de que la calidad cumpla con los requisitos antes de su uso.
Monitoreo del transporte: utilice registradores de temperatura o registradores de datos para monitorear los cambios de temperatura durante el transporte para garantizar el cumplimiento de los requisitos de almacenamiento.
reacción adversa
Ácido N-boc-2-pirroleborónico(Nombre chino: ácido 1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolebónico) es un compuesto orgánico que contiene boro con la fórmula molecular C ₉ H ₁ BNO ₄ y un peso molecular de 211,02. Su estructura incluye un anillo pirrol, un grupo ácido borónico y un grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc). El grupo Boc estabiliza el grupo del ácido borónico mediante impedimento estérico y efectos electrónicos, reduciendo su tendencia a hidrolizarse, al tiempo que dota al compuesto de buena solubilidad y selectividad de reacción. Este compuesto se utiliza principalmente en síntesis orgánica, especialmente en reacciones de acoplamiento de Suzuki Miyaura para construir enlaces carbono-carbono, y es un intermedio importante para la síntesis de moléculas de fármacos quirales y compuestos bioactivos.
Reacción de exposición aguda
irritación de la piel
Síntomas: Aparecen manchas rojas, picazón y descamación en el área de contacto y, en casos severos, pueden formarse ampollas o grietas secas.
Mecanismo: los grupos de ácido bórico se unen a las proteínas de la piel, alterando la función de barrera del estrato córneo; Los intermediarios de isocianato producidos por la descomposición de los grupos Boc pueden provocar reacciones alérgicas.
Caso: No usar guantes durante las operaciones de laboratorio provocó enrojecimiento e hinchazón de la piel de la mano, que se resolvió en 24 horas.
Irritación de los ojos
Síntomas: Congestión conjuntival, lagrimeo, fotofobia y, en casos graves, desprendimiento del epitelio corneal.
Mecanismo: el ácido bórico se combina con iones de calcio en las lágrimas para formar precipitados, provocando daño mecánico a la córnea; La alcalinidad del anillo pirrol puede alterar el valor del pH de la superficie ocular.
Caso: El polvo salpica los ojos pero no se enjuaga a tiempo, lo que provoca opacidad corneal y requiere tratamiento con antibióticos.
Irritación respiratoria
Síntomas: tos, dificultad para respirar, dolor en el pecho, la exposición-a largo plazo puede causar neumonía química.
Mecanismo: las partículas de polvo se depositan en los alvéolos, lo que activa los macrófagos para que liberen factores inflamatorios como IL-8 y TNF - .
Caso: Al operar en un ambiente mal ventilado, el operador experimenta tos seca persistente y las pruebas de función pulmonar muestran una disminución en la relación FEV1/FVC.
Riesgo de exposición crónica
Toxicidad orgánica
Hígado: la exposición a largo plazo puede provocar un aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) y la patología muestra esteatosis hepática. El mecanismo implica disfunción mitocondrial inducida por ácido borónico-.
Riñón: Cuando se obstruye la excreción de ácido bórico, se produce vacuolización en las células epiteliales de los túbulos proximales. Los experimentos con animales han demostrado que la administración oral de 50 mg/kg durante 30 días consecutivos en ratas produjo un aumento del 20 % en el diámetro del túbulo renal.
Toxicidad reproductiva
Macho: Los experimentos en ratas mostraron que el grupo de dosis de 100 mg/kg tenía atrofia del túbulo seminífero testicular y una disminución del 40 % en el recuento de espermatozoides.
Hembra: Después de la exposición a ratas preñadas, la tasa de malformación esquelética de los fetos de ratas se triplicó, lo que puede estar relacionado con la interferencia del ácido bórico en el metabolismo del calcio.
Carcinogenicidad
Clasificación IARC: No incluido en la lista de carcinógenos, pero los compuestos de ácido borónico han mostrado una genotoxicidad débil en experimentos in vitro.
Mecanismo: el ácido bórico puede inducir daño oxidativo en el ADN mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), pero la mutagenicidad de los metabolitos in vivo, como los ésteres borónicos, aún no está clara.
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