4,6-dicloro-2-metilpirimidina CAS 1780-26-3

1. Intermedio clave del fármaco antihipertensivo Moxonidina
La mosonidina es un agonista selectivo del receptor de imidazolina I₁ que se utiliza para el tratamiento de la hipertensión primaria de leve a moderada. Su mecanismo de acción es activar los receptores de imidazolina en el sistema nervioso central, reducir la actividad del sistema nervioso simpático y así lograr el efecto de reducir la presión arterial. En comparación con los fármacos antihipertensivos centrales tradicionales como la clonidina, la moxonidina tiene una afinidad extremadamente baja por los receptores alfa adrenérgicos.

Lo que da como resultado una reducción significativa de los efectos secundarios, como sequedad de boca y somnolencia, y una mejor tolerancia clínica.

Desempeña un papel insustituible en la síntesis de moxonidina. Específicamente, el esqueleto molecular de la moxonidina contiene un anillo de pirimidina 2-metil-4,6-disustituido y es el material de partida para construir este esqueleto. Al reemplazar selectivamente dos átomos de cloro con grupos metoxi y guanidina (o sus equivalentes), se puede ensamblar gradualmente la estructura molecular completa de la moxonidina.

En la industria, se suele utilizar una estrategia de sustitución-paso-paso: primero, la sustancia se somete a monometoxilación con metóxido de sodio a una temperatura más baja para obtener la sustancia, y luego se lleva a cabo una segunda sustitución nucleofílica con sal de guanidina a una temperatura más alta para finalmente construir el esqueleto central de la moxonidina.

2. Intermedio central del fármaco contra la leucemia Dasatinib
Si la moxonidina representa la aplicación de esta sustancia en los fármacos tradicionales de molécula pequeña, el dasatinib representa su posición máxima en los fármacos antitumorales-dirigidos.

En la estructura molecular de dasatinib, el anillo de pirimidina 2-metil-4,6-disustituido es el componente central de su farmacóforo. El anillo de pirimidina está conectado al esqueleto de tiazol pirimidina a través de un grupo amino y, además, está conectado al fragmento de anilina para formar una molécula de fármaco completa. Los dos átomos de cloro del producto se reemplazan gradualmente durante el proceso de síntesis: uno se reemplaza por un fragmento de 2-aminotiazol y el otro se reemplaza por un fragmento de anilina sustituido, formando finalmente la molécula activa de dasatinib.

3. Una molécula plataforma universal para el desarrollo de fármacos contra el cáncer
Además de los dos medicamentos mencionados anteriormente, también tienen un valor de plataforma más amplio en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. El anillo de pirimidina en sí es el esqueleto central de muchos fármacos metabólicos antitumorales (como 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, etc.), y proporciona una estrategia universal para construir eficientemente pirimidinas multisustituidas.

En la investigación de química medicinal, los investigadores pueden utilizar los sitios de reacción duales de4,6-dicloro-2-metilpirimidinaconstruir rápidamente bibliotecas de compuestos de pirimidina mediante métodos de química combinatoria.

Por ejemplo, al sustituir primero una amina en la cuarta posición y luego usar otro reactivo nucleofílico en la sexta posición, se pueden sintetizar cientos de derivados de pirimidina con diferentes estructuras en un corto período de tiempo para una detección de alto-rendimiento de la actividad anti-tumoral. Esta estrategia de "síntesis modular" ha sido ampliamente adoptada por múltiples compañías farmacéuticas e instituciones de investigación, lo que ha acelerado enormemente el proceso de descubrimiento de nuevos compuestos antitumorales.

4. Otros usos de los intermediarios farmacéuticos
Además de moxonidina y dasatinib, también se han utilizado para sintetizar otras moléculas activas farmacéuticas, incluidas, entre otras:
Intermedios antimicrobianos: al acoplarse con varios heterociclos que contienen nitrógeno- o aminas aromáticas, se pueden construir compuestos de pirimidina con actividad antibacteriana de amplio-espectro;

Intermedios de medicamentos antivirales: el anillo de pirimidina es la base estructural de muchos medicamentos antivirales nucleósidos (como lamivudina, entecavir, etc.) y puede usarse como bloque sintético para medicamentos antivirales no nucleósidos;
Intermedios de fármacos del sistema nervioso central: dado que la moxonidina en sí es un fármaco antihipertensivo central, su columna vertebral de pirimidina también se ha explorado para la síntesis de otras moléculas activas del SNC, como sedantes, hipnóticos, antidepresivos, etc.

1. Precursor de la síntesis del fungicida Azoxistrobina
Amistar, un fungicida de metoxiacrilato desarrollado por Syngenta, es uno de los fungicidas más vendidos del mundo-con ventas anuales que superan los mil millones de dólares. Su mecanismo de acción es inhibir el complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo citocromo bc ₁), bloquear el suministro de energía de los hongos y lograr un efecto bactericida de amplio-espectro. La azoxistrobina tiene una alta actividad contra los hongos Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes y Oomycetes, y se usa ampliamente para el control de enfermedades en cultivos como el trigo, el arroz, la soja, las uvas y las hortalizas.

En la ruta sintética de la azoxistrobina, la 4,6-dicloropirimidina (estructuralmente muy similar a4,6-dicloro-2-metilpirimidina, siendo sólo la posición 2-hidrógeno en lugar de metilo) es el material de partida clave. En la producción industrial real, se pueden lograr estrategias de síntesis similares mediante la desmetilación o participando directamente como análogos estructurales: primero reemplazando un átomo de cloro con un fragmento de 2-hidroxibenzonitrilo, luego convirtiendo el otro átomo de cloro en una cadena lateral de metoxiacrilato y finalmente obteniendo azoxistrobina o sus análogos.

Más importante aún, su sustituyente 2-metilo proporciona diversidad estructural adicional para la síntesis. En comparación con la 4,6-dicloropirimidina no sustituida, los derivados de 2-metilo se pueden sintetizar en análogos de azoxistrobina con diferente solubilidad lipídica y actividad biológica, lo que es de gran importancia para superar la resistencia a los patógenos y ampliar el espectro bactericida.

2. Herbicidas
Esta sustancia y sus análogos estructurales (como 4,6-dicloro-2-metiltiopirimidina, CAS 6299-25-8) son intermediarios importantes para la síntesis de herbicidas de pirimidina de ácido salicílico.

Este tipo de herbicida pertenece a los inhibidores de la acetil láctica sintasa (ALS), que inhiben el crecimiento de malezas al bloquear la biosíntesis de aminoácidos de cadena ramificada y tienen buenos efectos de control sobre malezas de hoja ancha-y gramíneas.

La ruta de síntesis específica suele ser la siguiente: utilizándolo como materia prima, se realiza una aminación selectiva o alcoxilación en la posición 4, y luego se introducen fragmentos de ácido salicílico en la posición 6 para finalmente obtener la molécula herbicida objetivo. La presencia de grupos 2-metilo puede regular el coeficiente de partición de agua lipídica de las moléculas, afectando así la absorción foliar y la conductividad in vivo de los herbicidas.

3. Otros pesticidas intermedios
Además, también se utiliza para sintetizar:
Intermedio de insecticidas: el anillo de pirimidina es una unidad estructural importante de los insecticidas neonicotinoides, que puede usarse para construir nuevas moléculas de insecticidas;
Reguladores del crecimiento vegetal: Introduciendo sustituyentes específicos se pueden obtener derivados de pirimidina con actividad reguladora del crecimiento vegetal;
Investigación y desarrollo de nuevas variedades de fungicidas: se está desarrollando activamente un nuevo tipo de fungicida SDHI (inhibidor de la succinato deshidrogenasa) basado en el esqueleto de pirimidina, que es un importante punto de partida para la síntesis.

1. Ligandos que contienen nitrógeno y estructuras metalorgánicas (MOF)
En los últimos años han surgido aplicaciones en el campo de la ciencia de los makes. Los dos átomos de nitrógeno en el anillo de pirimidina tienen buena capacidad de coordinación, mientras que los átomos de cloro en las posiciones 4 y 6 pueden ser reemplazados por varios grupos funcionales, construyendo así ligandos que contienen nitrógeno- con geometría de coordinación y propiedades electrónicas específicas.

Este tipo de ligando se utiliza ampliamente en la síntesis de estructuras metalorgánicas (MOF) y estructuras orgánicas covalentes (COF). Por ejemplo, al reemplazar los dos átomos de cloro de la sustancia con grupos piridina o fenilo, se pueden obtener ligandos bidentados o multidentados que contienen nitrógeno-, que pueden coordinarse con iones metálicos (como Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴, etc.) para formar MOF con alta superficie específica y estructura de poros ajustable. Este tipo de material muestra un gran potencial para aplicaciones en almacenamiento de gases (H ₂, CO ₂), catálisis, detección y administración de fármacos.

2. Materiales de conversión optoelectrónica.
Los compuestos de pirimidina tienen ventajas únicas en los productos optoelectrónicos orgánicos debido a sus propiedades deficientes en electrones y su excelente capacidad de conjugación π. Puede usarse como bloque de construcción para introducir grupos aromáticos conjugados a través del acoplamiento de Suzuki, el acoplamiento de Stille y otras reacciones para sintetizar componentes de semiconductores orgánicos con estructuras donadoras aceptoras (D-A).

Que se aplican en dispositivos como células solares orgánicas (OSC), diodos emisores de luz orgánicos (OLED) y transistores de efecto de campo orgánico (OFET).

4,6-dicloro-2-metilpirimidinaVale la pena mencionar que en el campo de las células solares orgánicas, los receptores basados ​​en pirimidinas se consideran candidatos potenciales para reemplazar los receptores tradicionales de fullereno debido a su alta afinidad electrónica y buenas propiedades de apilamiento molecular. El sitio dicloro del producto proporciona una plataforma sintética flexible para introducir diferentes cadenas laterales conjugadas.

3. Sondas fluorescentes y reactivos de imágenes biológicas.
Acoplándolo con tintes fluorescentes como fluoresceína, rodamina, BODIPY, etc., se pueden preparar sondas fluorescentes con función de reconocimiento de pirimidina. Este tipo de sonda se puede utilizar para investigaciones biomédicas, como la detección de ácidos nucleicos intracelulares, el seguimiento de la actividad enzimática y la detección de fármacos. La presencia de grupos 2-metilo ayuda a mejorar la penetración de la membrana celular y la estabilidad metabólica de la sonda.