Polvo de citrato de tadalafilo(componente central tadalafilo), un polvo cristalino-blanco grisáceo, suele tener dos especificaciones: tadalafilo en polvo y tadalafilo en polvo a granel. Es un inhibidor selectivo y reversible de la fosfodiesterasa 5 específica (PDE5) de guanosín monofosfato cíclico (CGMP). Cuando la estimulación sexual conduce a la liberación local de óxido nítrico, el tadalafilo inhibe la PDE5, lo que aumenta el nivel de cGMP en la esponja del pene, lo que conduce a la relajación del músculo liso, el flujo sanguíneo hacia el tejido del pene y la erección, como la estimulación asexual. El mayor mercado de polvo de tadalafilo crudo es principalmente UAS.
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Fórmula química |
C28H27N3O11 |
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Masa exacta |
581 |
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Peso molecular |
582 |
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m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
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Análisis elemental |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
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Morfológico |
polvo |
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Color |
blanco a beige |
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Punto de fusión |
298-300 grados C |
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Punto de ebullición |
679,1 ± 55,0 grados (previsto) |
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Densidad |
1,51 ± 0,1 g/cm3 (previsto) |
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Condiciones de almacenamiento |
Sellado en seco, 2 – 8 grados. |
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solubilidad |
soluble 20 mg/mL |
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Coeficiente de acidez ( pKa ) |
16,68 ± 0,40 (previsto) |
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punto de inflamabilidad |
2 grados |
Actividad óptica [ ] / D + 68 a + 78 grado , c=1 en cloroformo-d , palabra de advertencia Peligro , Descripción del peligro H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335 , Marca de peligro F, Xn , Categoría de peligro código 11-20 / 21 / 22-36 , Instrucciones de seguridad 16-36 / 37 , WGK Alemania 3 , RTECS UQ4431050
Somos el proveedor dePolvo de citrato de tadalafilo.
Observación: BLOOM TECH (desde 2008), ACHIEVE CHEM-TECH es nuestra subsidiaria.
Los pasos para sintetizar tadalafilo a partir de D-triptófano y el compuesto de fórmula 1 son los siguientes:
En primer lugar
Reacciona el D-triptófano y la fórmula 1 con un reactivo alcalino (como una solución de metano sódico). Esto desprotonará los grupos carboxilo del D-triptófano y generará los iones negativos correspondientes.
Ecuación química: C11H12N2O2+NaCH3→ D anión triptófano+CH3N / A
Próximo
Los iones negativos generados de D-triptófano se hacen reaccionar con un reactivo electrófilo activo como el carbeno o el cloruro de nitrito. Este paso se llama eliminación de Cope. En este paso, un átomo de hidrógeno del ion negativo será reemplazado por un reactivo electrófilo, formando un intermedio.
Ecuación química: D anión triptófano+CH2=C=O → intermedio
Tres
Continúe con el siguiente paso de la reacción, haciendo reaccionar el intermedio con otro reactivo electrófilo (como bromuro de bencilmagnesio) para generar el precursor del producto objetivo.
Ecuación química: Intermedio+CH2PhMgBr → Precursor de tadalafilo
Finalmente,
Se realizaron una serie de reacciones protectoras/desprotectoras en el precursor de tadalafilo para generar el compuesto de tadalafilo final. Estos pasos incluyen la protección de grupos hidroxilo (usando grupos protectores como trimetilsililo), la protección de grupos amino (usando grupos protectores como p-metoxifenilmetilo) y la desprotección de grupos carboxilo (usando agentes de hidrólisis alcalina).
Finalmente, después de una serie de reacciones químicas y pasos de protección/desprotección, el D-triptófano y la fórmula 1 se pueden convertir en tadalafilo para obtener el producto objetivo.
La fuente de impurezas inorgánicas en el polvo de citrato de tadalafilo: el "portador de memoria" de la cadena de producción
Polvo de citrato de tadalafiloes un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), y su forma de citrato (citrato de tadalafilo) es un componente farmacológico central para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE) y la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Sin embargo, las posibles impurezas inorgánicas en su formulación en polvo no sólo afectan la pureza del fármaco, sino que también pueden convertirse en un punto ciego en el control de calidad a través del "efecto memoria" de la cadena de producción.
Adquisición de materias primas: "doble marca" de materias primas naturales y sintéticas
Contaminación mineral de materias primas naturales.
Algunos intermedios clave en la síntesis de tadalafilo, como el éster metílico del ácido 3,4-metilendioxibenzoico, pueden provenir de extractos de plantas naturales. Por ejemplo, el safrol extraído de las plantas de pimiento es un precursor para sintetizar estructuras metilendioxi, pero las plantas naturales suelen contener impurezas minerales como calcio, magnesio y hierro. Tomando como ejemplo la base de plantación de pimiento en Nagpur, India, el contenido de hierro del suelo es tan alto como 2,5% -3,8%, lo que resulta en una tasa de iones de hierro residual de 0,05% -0,1% en el extracto. Estos iones metálicos pueden formar complejos estables en la síntesis posterior, que son difíciles de eliminar mediante pasos de purificación convencionales.
Residuos de catalizadores en materias primas sintéticas.
En la ruta de síntesis química, la elección del catalizador afecta directamente al espectro de impurezas inorgánicas. Por ejemplo, el paladio-carbono (Pd/C) o el níquel Raney (Raney Ni) se utilizan a menudo como catalizadores de hidrogenación al construir el anillo de piridina-indol del núcleo de Tadalafil. Los registros de lotes de una compañía farmacéutica nacional muestran que el catalizador de Pd/C (carga del 5 %) tiene un contenido de paladio residual del 0,002 % -0,005 % después de la reacción, lo que supera con creces el límite de metales pesados para formulaciones orales en las directrices de la ICH (Pd inferior o igual a 10 ppm). Además, durante el proceso de recuperación del disolvente se pueden introducir impurezas de aluminio (del revestimiento de la pared interior de la torre de destilación). El contenido de aluminio en un lote de solución de recuperación de N,N-dimetilformamida (DMF) alcanzó 0,3 mg/L.
Proceso de síntesis: huellas moleculares de vías de reacción
Subproductos de reacciones de oxidación-reducción
Los pasos clave en la síntesis de tadalafilo incluyen la oxidación del anillo de indol y la reducción del anillo de piridina. Por ejemplo, en el proceso de conversión del éster metílico del ácido 3,4-metilendioxibenzoico en indolona, el uso de dióxido de manganeso (MnO ₂) como oxidante puede dar como resultado la formación de óxidos residuales de manganeso de baja valencia (Mn ∝ O ₄). Los datos sintéticos de cierta escala de laboratorio muestran que cuando la dosis de MnO ₂ es 1,2 veces la cantidad teórica, el contenido de manganeso residual en el producto alcanza el 0,008%. Además, en la reacción de hidrogenación catalizada por níquel Raney, el desgaste de las partículas de níquel puede introducir impurezas de níquel a nanoescala, y su biodisponibilidad es de 3 a 5 veces mayor que la del níquel a granel.
Residuos de sal de reacciones de condensación.
El polifosfato (PPA) se utiliza a menudo como agente condensante en la construcción del esqueleto de pirazina-indol del tadalafilo. Después de la reacción, el PPA debe eliminarse mediante lavado con agua, pero los iones fosfato (PO ₄³ ⁻) pueden formar precipitados de fosfato insolubles con iones de calcio y magnesio. Los datos de un lote piloto mostraron que sin optimizar las condiciones de lavado, la cantidad residual de fosfato cálcico en el producto alcanzó el 0,02%. Además, cuando se utiliza hidruro de sodio (NaH) como base, se puede generar cloruro de sodio (NaCl) residual y su solubilidad se ve significativamente afectada por la temperatura, lo que facilita su encapsulación en los cristales del producto durante los pasos de cristalización a baja-temperatura.
Control intermedio: el "punto ciego de filtración" del proceso de purificación
Transferencia de impurezas en solvente recristalizado
La purificación de los intermedios de Tadalafil a menudo se logra mediante recristalización, pero la elección del disolvente afecta directamente la eficiencia de la eliminación de impurezas inorgánicas. Por ejemplo, cuando se utilizan disolventes mixtos de etanol y agua, los iones de cloruro (Cl ⁻) en el agua pueden provenir de la corrosión de las tuberías o de la regeneración incompleta de las resinas de intercambio iónico. Un registro de lote de una compañía farmacéutica muestra que cuando no se controla el contenido de cloro en la fuente de agua, la cantidad residual de iones cloruro en el producto recristalizado alcanza el 0,05%, superando con creces el límite de la farmacopea (Cl ⁻ Menor o igual a 0,01%). Además, durante el proceso de recuperación del disolvente se pueden introducir impurezas de silicio (provenientes del relleno de la torre de destilación), y su cantidad residual se correlaciona positivamente con el número de recuperaciones.
Contaminación del embalaje en cromatografía en columna.
La cromatografía en columna de gel de sílice es un método comúnmente utilizado para purificar los intermedios de tadalafilo, pero las cargas de gel de sílice pueden introducir impurezas metálicas como aluminio y hierro. Un estudio comparó los espectros de impurezas de diferentes marcas de gel de silicona y encontró que el contenido de aluminio en un gel de silicona doméstico alcanzaba las 50 ppm, lo que resultaba en un aumento del 0,001 % en los residuos de aluminio en el producto. Además, la fase móvil utilizada en el proceso de cromatografía (como diclorometano metanol) puede disolver iones metálicos en la superficie del gel de sílice, formando impurezas solubles.
Procesamiento de preparados: efecto sinérgico de excipientes y equipos.
Aporte de Impurezas Inorgánicas en Materiales Auxiliares
La selección de excipientes afecta directamente el nivel de impurezas inorgánicas enCitrato de tadalafilo en polvoformulaciones. Por ejemplo, cuando se utiliza celulosa microcristalina (MCC) como relleno, el hidróxido de sodio (NaOH) utilizado en el proceso de producción de MCC puede retener iones de sodio (NaE). El contenido de sodio en los productos MCC de cierto proveedor alcanzó el 0,01 %, lo que resultó en un aumento del 0,002 % en el sodio residual en la formulación. Además, cuando se utiliza estearato de magnesio (MgSt) como lubricante, la fluctuación de su contenido de magnesio (rango estándar 4,0% -5,5%) puede introducir impurezas de magnesio, y el contenido de magnesio residual en un determinado lote de formulaciones puede alcanzar el 0,005%.
Desgaste y corrosión de los equipos de producción.
La selección del material del equipo de procesamiento de preparaciones es crucial para controlar las impurezas inorgánicas. Por ejemplo, los reactores de acero inoxidable pueden liberar iones de cromo y níquel en condiciones ácidas (como la disolución de ácido cítrico). Los datos de seguimiento a largo plazo de una empresa farmacéutica muestran que después de 5 años de uso, el contenido de cromo residual en el producto de un reactor de acero inoxidable 316L aumentó del 0,001% al 0,003%. Además, el tamiz utilizado en el proceso de granulación húmeda (como un tamiz de acero inoxidable de malla 30) puede generar partículas metálicas debido a la fricción, y la cantidad residual se correlaciona positivamente con el tiempo de uso del tamiz.
Pruebas finales: limitaciones metodológicas y riesgo de 'falsos negativos'
Puntos ciegos de los métodos de detección tradicionales
En la farmacopea actual, la detección de impurezas inorgánicas en tadalafilo se basa principalmente en la espectroscopia de absorción atómica (AAS) y la espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS). Sin embargo, estos métodos tienen baja sensibilidad para detectar impurezas a nanoescala, como las nanopartículas de níquel. Un estudio muestra que el límite de detección de ICP-MS para partículas de níquel con un tamaño de partícula<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Simulación de la liberación de impurezas en el jugo gástrico
Las preparaciones de tadalafilo necesitan liberar ingredientes activos en el ambiente gastrointestinal, pero las impurezas inorgánicas pueden cambiar la solubilidad debido a los cambios de pH. Por ejemplo, el fosfato de calcio tiene una menor solubilidad en el ácido gástrico (pH 1,2), pero su solubilidad aumenta significativamente en el líquido intestinal (pH 6,8). Un determinado experimento de liberación in vitro demostró que las formulaciones que contienen impurezas de fosfato de calcio se liberan un 15% más rápido en el líquido intestinal que los productos puros, lo que puede deberse a que las impurezas cambian la forma del cristal del fármaco o las propiedades de la superficie.
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