tosilato de sorafenib, fórmula molecular C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, suele aparecer como un polvo cristalino blanco o casi blanco. Soluble en agua, ligeramente soluble en metanol y cloroformo. En disolventes específicos, como el DMSO, puede alcanzar hasta 200 mg/ml, y en etanol, hasta 3 mg/ml. Es un medicamento recetado con múltiples efectos antitumorales. Como inhibidor múltiple de quinasas, puede interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, puede afectar el metabolismo de otros medicamentos al inhibir el sistema enzimático CYP. Ejerce efectos antitumorales al inhibir la actividad de varias quinasas relacionadas con el crecimiento tumoral y la angiogénesis, regulando las vías de señalización tumoral, induciendo la apoptosis de las células tumorales e influyendo en el microambiente tumoral a través de diversos mecanismos.
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Tosilato de sorafenib, un inhibidor oral de múltiples quinasas, se usa principalmente para tratar el carcinoma de células renales avanzado, el carcinoma hepatocelular y el cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radiactivo y otros tumores malignos. Su mecanismo de acción único lo convierte en uno de los fármacos importantes en el campo del tratamiento de tumores.
Mecanismo de inhibición de múltiples quinasas.
Su principal mecanismo de acción radica en su capacidad para inhibir la actividad de diversas quinasas relacionadas con el crecimiento tumoral y la angiogénesis. Estas quinasas desempeñan un papel crucial en la proliferación, supervivencia, migración e invasión de células tumorales.
(1) Inhibición de quinasas relacionadas con la proliferación de células tumorales:
Sorafenib puede inhibir miembros de la familia de quinasas RAF, incluidas CRAF y BRAF, que desempeñan un papel clave en la vía de señalización MAPK y participan en la regulación de la proliferación y diferenciación de células tumorales.
Además, sorafenib también puede inhibir la actividad de quinasas como FLT3, PDGFR - y c-KIT, que se expresan de forma anormal en diversos tumores hematológicos y sólidos y están estrechamente relacionados con el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales.
(2) Inhibición de quinasas relacionadas con la angiogénesis:
Sorafenib puede bloquear la formación de neovascularización tumoral al inhibir la actividad de las quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular como VEGFR-2 y VEGFR-3. La angiogénesis es un proceso importante para el crecimiento y la metástasis del tumor, por lo que el mecanismo de acción de sorafenib es de gran importancia para inhibir el crecimiento y la diseminación del tumor.
Inhibir la angiogénesis tumoral
La angiogénesis tumoral es uno de los factores clave en el crecimiento y la metástasis del tumor. Al inhibir la actividad de las quinasas relacionadas con la angiogénesis, como VEGFR, se puede bloquear la formación de neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento y la diseminación del tumor.
(1) Bloqueo de la vía vascular:
Sorafenib puede inhibir la actividad de quinasas como VEGFR-2 y VEGFR-3, que desempeñan funciones críticas en la proliferación, migración e invasión de las células endoteliales vasculares. Al inhibir la actividad de estas quinasas, sorafenib puede bloquear la vía de angiogénesis tumoral, provocando que el tejido tumoral pierda suministro de sangre y se encoja gradualmente.
(2) Inhibición de factores angiogénicos:
Además de inhibir directamente la actividad de la quinasa VEGFR, sorafenib también puede inhibir otros factores relacionados con la angiogénesis, como PDGF, TGF -, etc. Estos factores desempeñan un papel regulador importante en el proceso de angiogénesis, y sorafenib puede inhibir aún más la angiogénesis tumoral al inhibir la actividad de estos factores.
Regulación de las vías de señalización tumoral.
No solo puede inhibir la proliferación y la angiogénesis de las células tumorales, sino que también puede ejercer efectos antitumorales al regular las vías de señalización tumoral.
(1) Interferencia con la vía de señalización MAPK:
Sorafenib puede inhibir la actividad de la quinasa RAF y la quinasa MEK, bloqueando así la vía de señalización MAPK. Esta vía desempeña un papel crucial en la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células tumorales, por lo que sorafenib puede inhibir el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales al interferir con esta vía.
(2) Afecta otras vías de señalización:
Además de la vía de señalización MAPK, sorafenib también puede afectar otras vías de señalización relacionadas con el crecimiento y la supervivencia del tumor, como la vía PI3K/Akt/mTOR, la vía STAT3, etc. Estas vías desempeñan funciones importantes en la proliferación, apoptosis e invasión de las células tumorales, y sorafenib puede inhibir aún más el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales al afectar la actividad de estas vías.
Inducir la apoptosis de las células tumorales.
También puede ejercer efectos anti-tumorales al inducir la apoptosis de las células tumorales. La apoptosis es una forma de muerte celular programada que juega un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad del entorno interno del cuerpo. Sorafenib puede inducir la apoptosis en células tumorales al afectar la expresión de genes relacionados con la apoptosis y regular la actividad de las vías de señalización de la apoptosis.
(1) Afecta la expresión de genes relacionados con la apoptosis:
Sorafenib puede regular positivamente la expresión de genes relacionados con la apoptosis (como Bax, Bid, etc.), mientras que regula negativamente la expresión de genes antiapoptóticos (como Bcl-2, Bcl XL, etc.). Este cambio hace que las células tumorales sean más propensas a la apoptosis.
(2) Regulación de la vía de señalización apoptótica:
Sorafenib también puede regular la actividad de las vías de señalización apoptóticas, como reducir la producción de factores antiapoptóticos al inhibir la actividad de la vía de señalización NF - κ B, mejorando así la sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis.
Afecta el microambiente tumoral.
También puede ejercer efectos anti-tumorales al influir en el microambiente del tumor. El microambiente tumoral incluye células tumorales, células estromales, vasos sanguíneos, vasos linfáticos y matriz extracelular, que tienen un impacto significativo en el crecimiento, la invasión y la metástasis de los tumores.
(1) Inhibición de la proliferación de células intersticiales:
Sorafenib puede inhibir la proliferación y actividad de las células estromales (como fibroblastos, células endoteliales, etc.), debilitando así el efecto promotor del microambiente tumoral sobre las células tumorales.
(2) Regulación del microambiente inmunológico:
Las células inmunitarias del microambiente tumoral desempeñan un papel importante en el crecimiento y la metástasis de los tumores. Sorafenib puede afectar la función y la actividad de las células inmunitarias, como mejorar la respuesta inmunitaria anti-tumoral del cuerpo al inhibir la proliferación y la función de las células Treg.
Interacciones con otras sustancias.
Interacción solvente:
tosilato de sorafenibTiene buena solubilidad en disolventes como DMSO y etanol. Esta solubilidad puede verse influenciada por factores como la polaridad del disolvente y las interacciones intermoleculares.
Interacciones medicamentosas:
El toluenosulfonato de sorafenib, como inhibidor de quinasas múltiples, puede interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, puede afectar el metabolismo de otros medicamentos al inhibir el sistema enzimático CYP. Por lo tanto, cuando se utiliza toluenosulfonato de sorafenib, se debe prestar atención a evitar el uso simultáneo con medicamentos que puedan interactuar con él.
Proceso de síntesis
El tosilato de sorafenib es un inhibidor multi-quinasa que se utiliza para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y del carcinoma hepatocelular. Su proceso de síntesis implica múltiples pasos. La siguiente es una ruta sintética relativamente detallada y optimizada:
Síntesis de materiales de partida e intermedios.
Cloración y amidación del ácido fórmico 2-piridina.
Usando ácido fórmico 2-piridin como material de partida, bajo la acción del cloruro de tionilo, el grupo carboxilo se acila a cloruro de acilo y, al mismo tiempo, la posición para se sustituye por cloro para formar clorhidrato de cloruro de 4-cloropiridina-2-formilo.
El cloruro de 4-cloropiridina-2-formilo se esterifica con metanol para formar cloruro de formiato de 4-cloropiridina-2-metilo.
Luego, el clorhidrato de 4-cloropiridina-2-formiato de metilo se amólisis con metilamina para formar 4-cloropiridina-2-formamida.
Síntesis del intermedio clave 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpiridina-2-formamida
En condiciones alcalinas (como hidróxido de potasio), la 4-cloro-n-metilpiridina-2-formamida sufre una reacción de sustitución nucleofílica con sal de p-aminofenol de potasio para formar 4-(4-aminofenoxi)-n-metilpiridina-2-formamida.
En este paso, la reacción se lleva a cabo utilizando un único disolvente DMF (N, N-dimetilformamida), que puede acelerar la velocidad de reacción y no requiere la adición de un catalizador de transferencia de fase, lo que ahorra costos.
Síntesis de la base libre de sorafenib
Preparación de 4-cloro-3 -(trifluorometil)fenilisocianato
La 3-trifluorometil-4-cloroanilina reacciona con reactivos de carbonilación (como N,N'-carbonil diimidazol) para formar 4-cloro-3 -(trifluorometil)fenilisocianato.
En la mejora del proceso, se evitaron los intermedios de isocianato inestables y en su lugar se sintetizaron directamente mediante un método de un solo-recipiente, lo que mejoró el rendimiento y la estabilidad.
Reacción de condensación
La 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpiridin-2-formamida se condensa con isocianato de 4-cloro-3 -(trifluorometil)fenilo en un disolvente (como diclorometano) para formar una base libre de sorafenib.
En este paso, la selectividad y el rendimiento de la reacción se mejoraron optimizando las condiciones de reacción y la selección del disolvente.
Reacción de formación de sal y purificación.
Reacción de formación de sal
La base libre de sorafenib reacciona con ácido p-toluenosulfónico en un disolvente (como etanol anhidro) para formar tosilato de sorafenib.
En este paso, al controlar la temperatura de reacción y la cantidad de disolvente utilizado, se garantiza que la reacción de formación de sal esté completa.
Purificación
El producto después de la formación de la sal se purificó mediante pasos como recristalización, filtración, lavado y secado para obtener tosilato de sorafenib de alta-pureza.
En la mejora del proceso, el uso de disolventes ecológicos y métodos de purificación respetuosos con el medio ambiente ha reducido la contaminación y los costos ambientales.
Optimización de procesos y características.
Optimización de procesos
Al optimizar las condiciones de reacción (como temperatura, tiempo, selección de disolvente, etc.), se mejoró el rendimiento y la pureza de cada paso.
Al introducir el concepto de química verde y utilizar disolventes y catalizadores respetuosos con el medio ambiente, se ha reducido el uso de reactivos nocivos y la generación de residuos.
Los intermedios clave y los productos objetivo se sintetizaron mediante el método one-, que simplificó los pasos de la operación y mejoró la eficiencia de la síntesis.
Características tecnológicas
Alto rendimiento:Al optimizar las condiciones de reacción y los métodos de purificación, el rendimiento de cada paso es relativamente alto y el rendimiento total puede alcanzar más del 70%.
Alta pureza:El producto tiene una alta pureza y cumple con los requisitos para uso medicinal.
Respetuoso con el medio ambiente:El uso de disolventes y catalizadores respetuosos con el medio ambiente reduce la contaminación ambiental.
Factibilidad de industrialización:La ruta del proceso es simple y clara, la operación es sencilla y es adecuada para la producción industrial.
Ejemplos de operaciones específicas
El siguiente es un ejemplo de operación específica simplificada:
Síntesis de 4-cloro-N-metilpiridin-2-formamida
Añadir cloruro de tionilo y ácido 2-piridinoico a un matraz seco de tres bocas, elevar la temperatura y agitar para que reaccione.
Eliminar el exceso de cloruro de tionilo mediante destilación y luego agregar tolueno para destilación al vacío para eliminar el cloruro de tionilo residual.
Disolver el producto del paso anterior en tetrahidrofurano, enfriarlo y luego añadir gota a gota la solución de metilamina en tetrahidrofurano. Agitar y reaccionar a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó a presión reducida, el sólido se disolvió con acetato de etilo, la materia insoluble se filtró y se obtuvo el sólido amarillo después de lavar y secar.
Síntesis de 4-(4-aminofenoxi)-N-metilpiridina-2-formamida
Agregue p-aminofenol, hidróxido de sodio y DMF a un matraz de tres- bocas y revuelva hasta que se disuelva.
Disuelva el producto del paso anterior en DMF, agréguelo gota a gota a la mezcla de reacción y aumente la temperatura para continuar la reacción.
El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó, se secó y el disolvente se recuperó a presión reducida para obtener un sólido de color marrón claro.
La síntesis de la base libre de sorafenib.
Si
Añadir 4-(4-aminofenoxi)-n-metilpiridin-2-formamida, N,N'-carbonil diimidazol y tetrahidrofurano anhidro a un matraz de tres bocas y agitar para que reaccione.
Añadir 4-cloro-3 -(trifluorometil)anilina y refluir con agitación para que reaccione.
El disolvente se evaporó a presión reducida, el exceso de carbonildiimidazol se descompuso con agua, se extrajo con diclorometano, se lavó, se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido blanco.
La síntesis de tosilato de sorafenib.
Agregue la base libre de sorafenib y el etanol anhidro a un matraz de tres- bocas y revuelva hasta que se disuelva.
Añadir el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y calentar para la reacción de reflujo.
El sólido blanco obtenido mediante filtración y secado es tosilato de sorafenib.
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