Polvo de paclitaxel(PTX) es un fármaco anticancerígeno natural muy eficaz, de baja toxicidad y de amplio-espectro con la fórmula molecular C47H51NO14 y CAS 33069-62-4. Se ha utilizado ampliamente en el tratamiento clínico del cáncer de mama, el cáncer de ovario, algunos cánceres de cabeza y cuello y el cáncer de pulmón. El paclitaxel, como compuesto alcaloide diterpenoide con actividad anticancerígena, ha atraído gran atención por parte de botánicos, químicos, farmacólogos y biólogos moleculares debido a su estructura química novedosa y compleja, actividades biológicas extensas y significativas, mecanismo de acción novedoso y único y recursos naturales escasos, lo que lo convierte en una estrella anticancerígena de renombre mundial y un foco de investigación en la segunda mitad del siglo XX.
El peso molecular relativo es 853,91. Paclitaxel es un polvo cristalino blanco inodoro, insípido e insoluble en agua. Es fácilmente soluble en disolventes orgánicos como metanol, acetonitrilo, cloroformo y acetona, y casi insoluble en agua. Actualmente, las formulaciones clínicas utilizan una solución 50:50 de aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor EL) y etanol anhidro (v/v) como disolvente. Paclitaxel es propenso a unirse no-específicamente con la superficie del vidrio o plástico en solución, lo que resulta en una disminución de la concentración.
Paclitaxel, conocido como fármaco de quimioterapia, puede inhibir la proliferación de células cancerosas al inducir la detención del ciclo celular e inducir desastres mitóticos. Como es bien sabido, el paclitaxel puede inducir diversas muertes celulares en el cáncer. Además de inducir desastres mitóticos durante la mitosis, se ha demostrado que paclitaxel induce la expresión de varios mediadores proapoptóticos y regula la actividad de mediadores antiapoptóticos.
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Paclitaxel es un fármaco antitumoral-natural extraído de la corteza de Taxus chinensis. Desde su descubrimiento en 1962, se ha convertido en uno de los medicamentos principales en el campo del tratamiento del cáncer debido a su mecanismo anticancerígeno único-y sus amplias aplicaciones clínicas. Su mecanismo de acción estabiliza la estructura de los microtúbulos, bloquea la mitosis de las células tumorales y tiene importantes efectos terapéuticos sobre diversos tumores malignos.
Es el primer fármaco quimioterapéutico de origen vegetal natural aprobado por la FDA. Sus indicaciones principales cubren tres tumores malignos de alta incidencia: cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón de células no pequeñas, y se expanden gradualmente a campos de tumores sólidos como el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de esófago y el cáncer de cuello uterino.
1. Cáncer de ovario: doble función del tratamiento de primera-línea y el rescate de la recurrencia
El cáncer de ovario fue la primera indicación aprobada para paclitaxel. Los estudios clínicos han demostrado que la combinación de fármacos a base de platino, como el carboplatino, puede prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de ovario avanzado. Para el cáncer de ovario resistente al platino, la tasa de respuesta objetiva de la monoterapia es del 20% al 30%, lo que la convierte en el plan de rescate estándar para pacientes recurrentes.
Su mecanismo de acción es inhibir la despolimerización de los microtúbulos, bloquear el ciclo de división de las células tumorales y exhibir toxicidad selectiva, especialmente hacia las células tumorales que proliferan rápidamente.
2. Cáncer de mama: cobertura de ciclo completo desde el tratamiento adyuvante hasta el cáncer metastásico
Ocupa una posición central en el tratamiento del cáncer de mama. Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos, la combinación de antraciclinas (como la doxorrubicina) puede reducir el riesgo de recurrencia en un 50%; Para el cáncer de mama metastásico, como fármaco de tratamiento de segunda-línea, la tasa de remisión objetiva de pacientes resistentes a las antraciclinas aún puede ser del 30% al 40%. Su innovación en la forma de dosificación (como el paclitaxel que se une a la albúmina) mejoró aún más la eficacia y mostró mejores beneficios de supervivencia en los subtipos de cáncer de mama triple negativo.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: régimen estandarizado de quimioterapia combinada
Los medicamentos combinados con platino (como el cisplatino) son el régimen de quimioterapia de primera-línea para el cáncer de pulmón de células no-pequeñas (CPCNP), especialmente adecuado para pacientes avanzados o metastásicos. Las investigaciones han demostrado que este enfoque puede prolongar la supervivencia media de los pacientes a 10-12 meses y es más eficaz que el adenocarcinoma en el tratamiento de subtipos de carcinoma de células escamosas. Al inhibir la angiogénesis tumoral y mejorar sinérgicamente los efectos antitumorales con medicamentos a base de platino, se ha convertido en un componente importante del tratamiento integral del cáncer de pulmón.
4. Otros tumores sólidos: ampliando los límites de aplicación
También ha demostrado efectos terapéuticos en campos como los tumores de cabeza y cuello, el cáncer de esófago y el cáncer de cuello uterino. Por ejemplo, en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, el régimen TPF de paclitaxel combinado con cisplatino y fluorouracilo puede mejorar significativamente la tasa de control local; En la quimioterapia para el cáncer de esófago, el régimen DC combinado con cisplatino se ha convertido en la opción estándar para pacientes avanzados. Además, también se están realizando investigaciones exploratorias sobre tumores raros como el sarcoma de Kaposi y el cáncer gástrico.
La aplicación no se limita a la quimioterapia tradicional, sino que también refleja la dirección práctica de la medicina de precisión en poblaciones especiales, pacientes-resistentes a los medicamentos y nuevas formulaciones.
1. Tratamiento para poblaciones especiales: ajuste de dosis y gestión de riesgos
Pacientes de edad avanzada: para pacientes con cáncer de ovario mayores de 70 años, un régimen de monoterapia semanal (como 60 mg/m² una vez a la semana) puede reducir el riesgo de supresión de la médula ósea manteniendo la eficacia.
Pacientes con disfunción hepática: los pacientes con disfunción hepática leve deben reducir la dosis entre un 20% y un 30%, mientras que los pacientes con disfunción hepática grave deben evitar su uso para evitar la neurotoxicidad causada por la acumulación del fármaco.
Mujeres embarazadas: Tiene embriotoxicidad y está contraindicado en mujeres embarazadas y lactantes. Se requiere anticoncepción estricta hasta 6 meses después del final de la quimioterapia.
2. Tratamiento de pacientes-resistentes a los medicamentos: exploración de mecanismos y optimización del programa
Para el cáncer de ovario resistente al platino, la combinación de gemcitabina o bevacizumab puede superar algunos mecanismos de resistencia y aumentar la tasa de respuesta objetiva al 40% -50%. Para el cáncer de mama triple negativo, la combinación de inmunoquimioterapia con inhibidores de puntos de control inmunológico (como pabolizumab) puede prolongar significativamente el período de supervivencia libre de progresión al mejorar la infiltración de células T.
3. Aplicación de nuevas formulaciones: mejorando la eficacia y la seguridad
Paclitaxel unido a albúmina: combina paclitaxel con albúmina mediante nanotecnología, reduce la toxicidad relacionada con los disolventes, permite la administración de dosis más altas (como 260 mg/m2 cada 3 semanas) y muestra eficacia en tumores refractarios como el cáncer de páncreas y el melanoma.
Liposomas de paclitaxel: utiliza tecnología de encapsulación de liposomas para reducir la distribución de fármacos en los tejidos normales, minimizar las reacciones alérgicas y la neurotoxicidad, adecuados para pacientes con alergias.
Micelas de polímero de paclitaxel: forma nanomicelas a través de materiales poliméricos, extiende la vida media-de los medicamentos y logra una liberación sostenida a largo-plazo. Tiene potencial en el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón y de mama.
Mecanismo de acción:
En 1979, el Dr. Horwitz, farmacólogo molecular de la Facultad de Medicina Einstein de los Estados Unidos, dilucidó el mecanismo antitumoral único del paclitaxel: el paclitaxel puede hacer que se pierda el equilibrio dinámico de las proteínas de los microtúbulos y los dímeros de los microtúbulos que forman los microtúbulos, inducir y promover la polimerización de las proteínas de los microtúbulos, el ensamblaje de los microtúbulos y prevenir la despolimerización, estabilizando así los microtúbulos e inhibiendo el cáncer. mitosis celular y desencadenando la apoptosis, previniendo eficazmente la proliferación de células cancerosas y ejerciendo efectos anticancerígenos.
De hecho, las proteínas de los microtúbulos estrechamente relacionadas con la mitosis celular están presentes casi universalmente en todas las células eucariotas y pueden agregarse de forma reversible en microtúbulos, que son necesarios para la separación de los cromosomas. Los microtúbulos son un componente del citoesqueleto que se distribuyen por todo el citoplasma de las células. Tiene las características dinámicas de agregación y disociación y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la morfología celular, la división celular, la transducción de señales y el transporte de sustancias. Los microtúbulos mantienen la estructura de las células y forman el citoesqueleto junto con los microfilamentos y las fibras intermedias.
También forman la estructura interna de los cilios y flagelos, proporcionando una plataforma para el transporte intracelular y participando en diversos procesos celulares, incluido el movimiento de vesículas secretoras, orgánulos y sustancias intracelulares. Además, también participan en la división celular (mitosis y meiosis), incluida la formación de husos y la separación de los cromosomas eucariotas. Después de la mitosis, estos microtúbulos se disocian nuevamente en proteínas de microtúbulos. La breve desintegración de los microtúbulos de imitación en forma de martillo puede matar preferentemente las células que se dividen de forma anormal.
Algunos medicamentos anticancerígenos-importantes, como la colchicina, la vinblastina, la vincristina, etc., ejercen efectos anti-tumorales al prevenir la reprogramación de las proteínas de los microtúbulos. A diferencia de los fármacos antitumorales antimitóticos-, el paclitaxel fue el primer fármaco que se descubrió que interactúa con los agregados de proteínas de los microtúbulos, estabilizándolos uniéndose estrechamente a los microtúbulos. También se descubrió que tenía buenos efectos sobre varias células de tumores sólidos. Este nuevo descubrimiento ha atraído a más biólogos a utilizar paclitaxel como herramienta de investigación biomédica, explorando áreas desconocidas de actividad celular y descubriendo nuevos métodos para medicamentos contra el cáncer.
Polvo de paclitaxeles un metabolito secundario natural separado y purificado de la corteza de la gimnosperma Taxus chinensis, que se ha verificado clínicamente que tiene buenos efectos antitumorales, especialmente para el cáncer de ovario, cáncer de útero y cáncer de mama con una alta tasa de incidencia de cáncer. Paclitaxel es el fármaco anticancerígeno-más popular en el mercado internacional en los últimos años y se considera uno de los fármacos anticancerígenos-más eficaces para humanos en los próximos 20 años.
En los últimos años, la población y la incidencia del cáncer en la Tierra han experimentado un crecimiento explosivo y la demanda de paclitaxel también ha aumentado significativamente. El paclitaxel necesario para la investigación clínica y científica se extrae principalmente directamente del tejo chino. Debido al contenido relativamente bajo de paclitaxel en el cuerpo de la planta (sólo el 0,069% se reconoce como el contenido más alto en la corteza del tejo chino de hoja corta), aproximadamente 13,6 kg de corteza pueden producir 1 g de paclitaxel. El tratamiento de una paciente con cáncer de ovario requiere de 3 a 12 árboles de tejo rojo que tengan más de cien años, lo que ha provocado una gran tala del tejo chino, provocando que esta preciosa especie de árbol esté al borde de la extinción. Además, los recursos de Taxus son muy escasos y el crecimiento de las plantas de Taxus es lento, lo que plantea grandes dificultades para un mayor desarrollo y utilización de paclitaxel.
La vía biosintética del paclitaxel se ha dilucidado en gran medida y consta de aproximadamente 20 pasos enzimáticos desde el precursor diterpenoide común difosfato de cumarina hasta el propio paclitaxel. Este complejo proceso se puede dividir en tres partes: la fuente y formación del núcleo de taxano, la modificación del esqueleto del núcleo de taxano, la síntesis de las cadenas laterales de ß - fenilpropanoide CoA y el ensamblaje de paclitaxel. Aunque la síntesis química ya se ha completado, carece de importancia industrial debido a los estrictos requisitos, el bajo rendimiento y la elevada financiación. El método semisintético de paclitaxel está ahora relativamente maduro y se considera una forma eficaz de ampliar las fuentes de paclitaxel además del cultivo artificial. El método semisintético puede maximizar la utilización de los recursos vegetales, pero no es fundamentalmente diferente de la extracción directa de paclitaxel, que requiere el consumo de una gran cantidad de árboles Taxus y aún no puede resolver fundamentalmente el problema de la escasez de plantas. Obviamente, la extracción de paclitaxel de los tejidos de las plantas de Taxus chinensis es muy limitada y encontrar nuevas formas de obtener paclitaxel es de gran importancia.
El botánico Arthur S. Barclay recolectó corteza de un tejo del Pacífico en el bosque al norte de Parkwood, Washington, y recopiló materiales de más de 200 plantas diferentes. Estas muestras se enviaron a la Wisconsin Alumni Research Foundation para preparar extractos crudos para realizar pruebas en cultivos de células cancerosas epidérmicas orales.
Durante las pruebas de viabilidad celular se descubrió que una de las muestras del árbol presentaba citotoxicidad.
El laboratorio de fraccionamiento y separación ubicado en el Triangle Research Park en Carolina del Norte, dirigido por Monroe E. Wall, comenzó a estudiar muestras frescas de Taxus chinensis.
Se aisló el ingrediente activo.
Su descubrimiento fue anunciado en la reunión de la Sociedad Química Estadounidense celebrada en Miami Beach.
El extracto activo puro se denominó Taxol.
Shanghai Yizhong anunció que las micelas de paclitaxel se utilizan ampliamente en el tratamiento de diversos tumores sólidos y que la indicación aprobada es el tratamiento de primera-línea para el cáncer de pulmón de células no-pequeñas; La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el ensayo clínico de fase III de cáncer de mama con micelas de paclitaxel.
Un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Northwestern informó sobre los resultados de un ensayo clínico de fase I en humanos, en el que utilizaron un novedoso dispositivo de ultrasonido implantable craneal para abrir la barrera hematoencefálica-y penetrar repetidamente medicamentos de quimioterapia en grandes áreas clave del cerebro humano para mejorar la eficacia del tratamiento. Los resultados de la investigación se publicaron en la última edición de The Lancet Oncology. El procedimiento de 4-minutos para abrir la barrera hematoencefálica-se realiza cuando el paciente está despierto y puede regresar a casa unas horas más tarde. Los resultados indican que el tratamiento es seguro y bien tolerado, y la apertura de la barrera hematoencefálica provoca un aumento de la concentración del fármaco en el cerebro humano de aproximadamente 4 a 6 veces. Los científicos observaron este aumento utilizando dos potentes fármacos de quimioterapia diferentes, paclitaxel y carboplatino.
El paclitaxel unido a albúmina es una novelapolvo de paclitaxelformulación que se ha aplicado en el tratamiento de diversos tumores sólidos. Este medicamento tiene un fuerte efecto anti-tumoral y actualmente se utiliza en el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas y otras enfermedades. Sin embargo, tiene una neurotoxicidad grave y puede causar neuropatía periférica. Los pacientes suelen expresar entumecimiento y dolor ardiente en las manos y los pies, lo que puede provocar la interrupción del tratamiento en casos graves. Hasta el momento no existe ningún método eficaz de prevención y tratamiento.
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¿Qué tipo de quimioterapia es el paclitaxel?
Taxol (nombre genérico: paclitaxel) es un fármaco de quimioterapia. El taxol es unmedicamento de quimioterapia con taxanos. Se utiliza para tratar tanto el cáncer de mama en etapa temprana-como el cáncer de mama avanzado o metastásico. Otros taxanos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen nab-paclitaxel (Abraxane) y docetaxel (Taxotere).
¿Cuál es el mecanismo de acción del paclitaxel?
Paclitaxel actúa estabilizando los microtúbulos, evitando su desmontaje, lo que conduce a la detención del ciclo celular y, finalmente, a la muerte celular. Se une a las subunidades de beta-tubulina de los microtúbulos, promoviendo la formación de haces de microtúbulos estables y no-funcionales e interrumpiendo los procesos dinámicos de división celular, como la formación del huso mitótico. Esta alteración hace que las células cancerosas se queden atrapadas en la fase G2/M del ciclo celular.
¿Cuánto tiempo puede permanecer tomando paclitaxel?
Dependiendo de su tipo de cáncer, podría tenerhasta 8 ciclos que pueden tardar hasta 6 meses. Su médico, enfermera o farmacéutico le explicarán su plan de tratamiento y qué esperar. Tiene paclitaxel en forma de goteo en el torrente sanguíneo durante 3 horas (por vía intravenosa).
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