Polvo de levamisole, Fórmula molecular C11H12N2S, CAS 14769-73-4, valor de peso molecular preciso de 204.291 g/mol (alguna literatura puede fluctuar ligeramente debido a las diferencias en el agua de cristal o la forma de sal). Su apariencia es un polvo cristalino blanco a blanco, inodoro pero amargo. Esta característica debe ser enmascarada por la tecnología de recubrimiento en el desarrollo de formulaciones para enmascarar el sabor adverso. En términos de estructura cristalina, presenta una forma de polvo similar a una aguja o cristalina en estado sólido, con un rango de punto de fusión de 230-233 grados C (el punto de fusión de la forma de clorhidrato es 226-229 grados C), lo que indica una alta estabilidad térmica. Es un fármaco de desparasamiento de amplio espectro sintetizado artificialmente que también tiene efectos inmunomoduladores. Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones por nematodos intestinales (como gusano redondo y anquilostoma) y filariasis, y también puede usarse como fármaco auxiliar para inmune deficiencia o enfermedades infecciosas crónicas. Su mecanismo de acción incluye inhibir la actividad de las enzimas metabólicas parásitas, al tiempo que mejora la función de los linfocitos T y los macrófagos.
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Levamisole +. coa
Polvo de levamisolees un insecticida de amplio espectro que también tiene efectos inmunomoduladores. Sus funciones principales incluyen expulsar parásitos intestinales, regular la función inmune, ayudar en la infección anti-infección, ayudar en el tratamiento antitumoral y mejorar la inmunidad celular. El uso específico debe seguir estrictamente la guía del médico.
1. Expulsar parásitos intestinales
El levamisol inhibe la actividad de la succinato deshidrogenasa en los parásitos, interfiere con su metabolismo anaeróbico y tiene un efecto paralizante en los nematodos intestinales, como los gusanos redondos y las manzilleras, lo que permite que se excreten a través de la peristalsis intestinal. Este medicamento tiene un buen efecto repelente tanto en los adultos como en las larvas, especialmente adecuadas para el tratamiento de la enfermedad del gusano redondo.
2. Regulación de la función inmune
Este fármaco puede mejorar la capacidad de respuesta de los linfocitos T a los mitógenos, promover la transformación de linfocitos y aumentar la actividad quimiotáctica de los macrófagos y neutrófilos. Este efecto de mejora inmune lo hace adecuado para tratar enfermedades inmunes relacionadas con las infecciones respiratorias y herpes recurrentes.
3. Asistir en medidas contra la infección
Al mejorar la función inmune celular del cuerpo, el levamisol puede ayudar en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas y virales crónicas.
En el régimen de quimioterapia combinada para la lepra, a menudo se usa como adyuvante para mejorar la eficacia del tratamiento.
4. Terapia antitumoral asistida
Como agente inmunomodulador, este fármaco puede mejorar la respuesta inmune celular de los pacientes con cáncer y a menudo se usa en combinación con fármacos de quimioterapia para la terapia adyuvante de tumores malignos como tumores gastrointestinales y cáncer de pulmón. Extrae indirectamente los efectos antitumorales al restaurar la función inmune dañada.
5. Mejorar la inmunidad celular
El levamisol puede restaurar selectivamente la función de linfocitos T y corregir el desequilibrio inmune. Para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, se pueden regular las respuestas inmunes anormales, pero las indicaciones deben controlarse estrictamente.
Polvo de levamisole, como fármaco sintético con funciones reguladoras insecticidas e inmunes, ha sufrido años de desarrollo en sus métodos de sintetización, formando tres sistemas principales: sinteo químico, biosyntheis y separación quiral. Este artículo revisará sistemáticamente las vías de sintetización de la corriente principal, combinadas con casos de aplicación industrial y los últimos avances tecnológicos, para revelar los mecanismos de reacción, las direcciones de optimización de procesos y la adaptabilidad industrial de diferentes métodos.
Método 1: Método de síntesis química: la ruta central de la producción industrial
El método de sintetización química domina la producción de levamisol debido a su alto rendimiento y ventajas de bajo costo, y su núcleo es construir un sistema de anillo de tiazol de imidazol a través de reacciones de múltiples pasos. Según las diferencias en los materiales de partida, las rutas convencionales se pueden dividir en tres categorías: método de acetofenona, método de estireno y método de epiclorohidrina.
1. Método de acetofenona: actualización iterativa del proceso clásico
El método de acetofenona utiliza acetofenona como material de partida y completa la construcción del esqueleto central a través de cuatro pasos: halogenación, condensación, reducción y ciclación
La acetofenona se reacciona con bromo o cloro para formar: bromoacetofenona. La reacción requiere un control estricto de temperatura (0-5 grados) para evitar múltiples subproductos halogenados. Por ejemplo, una determinada empresa adoptó un reactor de flujo continuo para acortar el tiempo de reacción del estilo de hervidor tradicional de 6 horas a 40 minutos, y el rendimiento aumentó al 92%.
-La bromoacetofenona y la 2-aminotiazolina sufren deshidrohalogenación en condiciones alcalinas, lo que resulta en la formación de hidroaluro de 2-imido-3-benzoilmetiltiazolina. Un equipo de investigación aumentó el rendimiento de reacción del 75% al 88% al agregar catalizadores de transferencia de fase como el bromuro de tetrabutilamonio.
El borohidruro o hidrógeno de sodio se usa para reducir el grupo de carbonilo cetona, generando 2-imino-3- (- hidroxifenetil)- tiazolina. Una determinada empresa ha desarrollado un proceso de hidrogenación catalítica de carbono de paladio, que logra una reducción estereoselectiva a 50 grados y 3MPa, y la pureza óptica del producto alcanza el 99.2%.
Deshidratación y ciclación bajo catálisis de ácido sulfúrico concentrado para producir sulfato de tetraimidazol, que luego se alcaliza y sale con ácido clorhídrico para obtener clorhidrato de levamisol. Una tecnología patentada ha acortado el tiempo de ciclación de 8 horas a 3 horas al optimizar la concentración de ácido sulfúrico (85% -90%) y la temperatura de reacción (110-120 grados).
Una gran compañía farmacéutica ha adoptado el método de acetofenona con una capacidad de producción anual de 200 toneladas, y sus destacados de proceso incluyen:
Dispositivo de reacción halogenado continuo para lograr una alimentación precisa del bromo;
La tecnología de separación de membrana recupera la acetofenona sin reaccionar, aumentando la tasa de utilización de las materias primas al 98%;
Optimización del proceso de cristalización, distribución del tamaño de partícula del producto D90 menor o igual a 50 μ m, cumpliendo con los requisitos de grado de inyección.
2. Proceso de estireno: exploración innovadora de la utilización de recursos
El método de estireno utiliza el estireno como materia prima y construye intermedios clave a través de tres pasos de adición, ciclación y cloración:
Reacción de adición: el estireno reacciona con dicloroamina T en tolueno para formar np-toluenesulfonilstireno imina. El pH de la reacción debe controlarse a 8-9 para evitar la hidrólisis de imina.
Reacción del anillo: NP-toluenesulfonilstireno imina se condensa con aminoetanol y luego se clorina con cloruro de tionilo para formar la clave intermedia 3- (2-cloroetil) -2-iminotiazolidina.
Reacción de ciclación: en condiciones alcalinas, el anillo está cerrado para formar tetraimidazol, que luego se separa manualmente para obtener levamisol.
Coloque técnico de botella: esta ruta presenta los siguientes desafíos:
El costo de la dicloroamina T es relativamente alto, y representa el 40% del costo total de la materia prima;
La reacción de cloración produce una gran cantidad de gas HCl, lo que requiere un dispositivo de tratamiento de gas cola de soporte;
El rendimiento del paso de separación quiral es solo del 65%, lo que resulta en un aumento en el costo total.
3. Método de feniletano epoxi: una dirección emergente en la química verde
El método de epoxifeniletano utiliza epoxifeniletano como materia prima y construye la estructura del núcleo a través de dos pasos de apertura y cierre del anillo:
Reacción de apertura del anillo: el epoxifeniletano y el cloroetilamina del clorhidrato sufren la apertura del anillo en el agua para formar (R) -1-fenil-2-aminoetanol. El pH de la reacción debe controlarse a 9-10 para evitar la oxidación amino.
Reacción de cierre del anillo: la reacción de Mitsunobu se usa para lograr el cierre intramolecular del anillo y generar base de levamisol. Esta reacción utiliza diestro de trifenilfosfina y azodicarboxilato (muerto) como reactivos, que tienen las ventajas de la alta estereoselectividad y las condiciones de reacción suaves.
Progreso de industrialización: una determinada empresa ha desarrollado un dispositivo de reacción de Mitsunobu de flujo continuo, logrando los siguientes avances:
El tiempo de reacción se ha acortado desde el estilo de hervidor tradicional de 12 horas a 2 horas;
Reducir la cantidad de reactivos en un 50%, y la tasa de recuperación de la trifenilfosfina alcanza el 90%;
La pureza óptica del producto alcanza el 99.5%, que cumple con los estándares de la farmacopea europea.
Método 2: Syntheis biológico: exploración de tecnologías ecológicas
El método biosintético utiliza catálisis enzimática o transformación microbiana para lograr la producción verde depolvo de levamisole, con sus ventajas centrales que son condiciones de reacción suaves y alta selectividad.
1. Síntesis catalizada por enzimas: construcción precisa de centros quirales
Un equipo de investigación utilizó la síntesis asimétricas catalizadas por transaminasas de los derivados de acetofenona:
Diseño del sustrato: sintetiza la acetofenona-2-amina como sustrato catalizado por enzima, y la distancia entre sus grupos amino y carbonilo afecta la unión del centro activo de la enzima.
Detección de enzimas: la transaminasa específica de L se seleccionó a partir de microorganismos del suelo, con un valor de km de 0.5 mm y una eficiencia catalítica de 1200 s ⁻¹.
Optimización de reacción: bajo las condiciones de pH 7,5 y 37 grados, utilizando isopropilamina como donante amino, el valor EE del producto alcanzó el 99% después de 24 horas de reacción.
Desafíos de industrialización:
El costo de las preparaciones enzimáticas es relativamente alto, representando el 35% del costo de producción;
La baja solubilidad en sustrato requiere el desarrollo de nuevos sistemas de solventes;
La separación de productos requiere el uso de cromatografía de lecho de mudanza simulada, que requiere una gran inversión de equipos.
2. Transformación microbiana: explorar el potencial de la catálisis de células enteras
Una tecnología patentada utiliza Pseudomonas sp. Catálisis de células enteras para producir levamisol a partir de acetofenona:
Modificación de deformación: al mejorar las actividades de dehalogenasa y reductasa de la cepa a través de la edición de genes, la tasa de conversión aumentó del 15% al 68%.
Optimización de fermentación: adoptando una estrategia de alimentación por lotes, se añadió acetofenona al 0,5% a las 24 horas de fermentación, lo que resultó en una concentración de producto de 4.2 g/L.
Separación del producto: utilizando el método de adsorción de resina macroporosa, la pureza del producto alcanza el 98% y la tasa de recuperación es del 85%.
Análisis económico:
El costo de las materias primas se reduce en un 20% en comparación con los métodos químicos;
El ciclo de fermentación toma 72 horas y la tasa de rotación del equipo es baja;
El valor de bacalao de las aguas residuales se reduce en un 60% en comparación con los métodos químicos, que tiene importantes ventajas ambientales.
Tendencia de desarrollo:
Producción continua:
Las tecnologías como los reactores de microcanal y la cristalización continua del flujo promoverán la mejora del sinteo químico hacia una alta eficiencia y seguridad.
Fabricación biológica:
Se espera que la tecnología de biología sintética alcance la preparación de bajo costo de preparaciones enzimáticas, rompiendo el cuello de botella económico de Biosyntheis.
Química verde:
La recuperación del solvente, la optimización de la economía atómica y otros medios reducirán significativamente la carga ambiental, en línea con los requisitos de desarrollo de ESG.
La tecnología de sintetos dePolvo de levamisoleestá experimentando una transformación de los métodos químicos tradicionales a los métodos biológicos verdes y la fabricación continua. En el futuro, con avances en el diseño de enzimas asistidas por IA, biorreactores de flujo continuo y otras tecnologías, el proceso de sintheis logrará una unidad de mayor eficiencia, menor costo y mejor desempeño ambiental.
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