Gimeracilo CAS 103766-25-2

(1) Tratamiento de tumores gastrointestinales
Cáncer gástrico: como componente principal de la cápsula de Tegio (TS-1), el gemostat combinado con tegafur y ateiracile se utiliza para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado. El ensayo JCOG9912 mostró que la mediana de supervivencia del grupo de Tegio fue de 12,5 meses, mejor que los 10,1 meses del grupo de monoterapia con 5-FU.
Cáncer colorrectal: como modulador de DPD en el régimen FOLFOXIRI, combinado con irinotecán y oxaliplatino, los estudios de fase III han mostrado una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 65 %, que es un 18 % más alta que los regímenes tradicionales.

(2) Aplicación del cáncer de páncreas
En la terapia combinada de gemcitabina y tigio (terapia GS), la gemcitabina mejora el efecto sinérgico al mantener una concentración eficaz de 5-FU. El estudio japonés GEST confirmó que la tasa de supervivencia a 1 año del cáncer de páncreas localmente avanzado aumentó del 42% al 63%.
(3) Exploración de otros tumores sólidos
En ensayos clínicos de fase II de cáncer de mama y cáncer de pulmón de células no-pequeñas, la gemcitabina combinada con capecitabina mostró una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 72 %, especialmente en pacientes con alta actividad de DPD.

(1) Diseño colaborativo de cápsulas Tigio
Tigafur (FT): como profármaco del 5-FU, se convierte en un ingrediente activo bajo la acción del CYP2A6 microsomal hepático.
Oxo: distribuido en la mucosa intestinal, inhibe selectivamente la orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y reduce la toxicidad intestinal.
Jimost: Mantener la concentración plasmática de 5-FU mediante la inhibición de DPD, logrando un equilibrio entre eficacia y toxicidad con una relación molar de tres componentes de 1:0,4:1.

(2) Ejemplo de protocolo de quimioterapia combinada
S-1+Cisplatino (régimen SP): en la quimioterapia neoadyuvante para el cáncer gástrico, la ORR alcanza el 58 % y la tasa de respuesta patológica completa (pCR) es del 12 %, significativamente mejor que el régimen ECF.
S-1+paclitaxel: para el cáncer gástrico HER2 negativo, la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) informada en estudios de fase I/II es de 6,8 meses, que es mejor que los 4,2 meses de la monoterapia con paclitaxel.
(3) Estrategia individualizada de administración de medicamentos
Predecir la actividad enzimática mediante la detección del polimorfismo del gen DPD (como el tipo 2A/2A) en pacientes y guiar el ajuste de la dosis de Giemster. El experimento UMIN000002345 mostró que la incidencia de toxicidad de grado III-IV en el grupo de genotipo disminuyó del 42 % al 23 %.

Tratamiento de tumores de edad avanzada.
Para pacientes de 75 años o más, la dosis de Tegio se ajusta a 40 mg/m² dos veces al día y Gimostat compensa la desaceleración metabólica prolongando el tiempo de acción del 5-FU. El estudio JGCOG1213 confirmó que la eficacia de este régimen es equivalente a la dosis estándar en pacientes ancianos con cáncer gástrico avanzado, pero la incidencia de neutropenia se reduce en un 15%.

Aplicación de la terapia de conversión
En la metástasis hepática del cáncer colorrectal, la combinación de Tegio y Bevacizumab se utiliza como régimen de quimioterapia traslacional, mientras que Gismot promueve la regresión del tumor manteniendo la exposición al fármaco. Un estudio retrospectivo mostró que la tasa de resección R0 aumentó del 18% al 34%.
El valor de los cuidados paliativos
Para el cáncer de esófago avanzado, Tegio puede mejorar significativamente las dificultades para tragar y aumentar la puntuación de calidad de vida (EORTC QLQ-OES18) en 27 puntos, lo que es superior al tratamiento de apoyo óptimo.

Nueva plantilla de diseño de profármaco
Desarrollar moléculas de profármaco de doble función utilizando las propiedades inhibidoras de DPD degimeracilo. Por ejemplo, al conectar Giemster con inhibidores de la topoisomerasa a través de conectores escindibles, se puede lograr la liberación del fármaco que responde al microambiente tumoral.
Sistema de administración de nanofármacos
La carga conjunta de Gimostat y 5-FU en nanopartículas de sílice mesoporosas (MSN) mejora la localización de tumores a través del efecto EPR. Los experimentos con animales mostraron que la concentración del fármaco en el sitio del tumor aumentó 6,8 veces y el nivel del indicador cardiotóxico troponina I disminuyó en un 45%.

Exploración de la terapia de combinación inmune.
Jimost mejora la polarización M1 de los macrófagos asociados a tumores (TAM) al prolongar el tiempo de acción del 5-FU y, cuando se combina con inhibidores de PD-1, puede aumentar la infiltración de linfocitos T citotóxicos. El modelo preclínico mostró que la tasa de inhibición del crecimiento tumoral del grupo de combinación alcanzó el 78%, un 42% más que la del grupo de monoterapia.

Investigación antivirus
Los experimentos in vitro han encontrado que gemostat tiene efectos inhibidores sobre la polimerasa NS5 del virus Zika (ZIKV), con una concentración inhibidora media máxima (IC50) de 12,7 μ M, y muestra efectos antivirales sinérgicos cuando se combina con sofosbuvir.
Exploración de la actividad antibacteriana.
Para Staphylococcus aureus resistente a los medicamentos-, Gimostat ejerce efectos antibacterianos al inhibir la dihidropteroato sintasa (DHPS), con un valor de CMI de 64 μg/ml. Aunque es superior a la concentración clínica del fármaco, proporciona un nuevo objetivo para la optimización estructural.

Investigación sobre enfermedades neurodegenerativas
Los estudios preliminares han demostrado que el gemostat puede cruzar la barrera sanguínea-cerebral y mejorar la función cognitiva en ratones modelo con la enfermedad de Alzheimer al regular el metabolismo de la timina. El mecanismo específico aún está bajo investigación.

Tratamiento perioperatorio del cáncer gástrico (ensayo JCOG1301)
Solución: Ceio 80 mg/m ² bid d1-14+Cisplatino 60 mg/m ² d8q3w x 3 ciclos
Resultado: la tasa de resección R0 fue del 83 %, la tasa de SSE a 3 años fue del 62 % y, en comparación con el grupo de quimioterapia adyuvante posoperatoria, aumentó en un 11 %.
Manejo de la toxicidad: al ajustar la dosis de Giemster, la toxicidad hematológica de grado III o superior se redujo del 52 % al 38 %.
Terapia de conversión para metástasis hepática de cáncer colorrectal (estudio OPUS)
Solución: FOLFOXIRI (irinotecán+oxaliplatino+fluorouracilo)+gemcitabina 9 mg dos veces al día

Resultado: la tasa de respuesta objetiva (TRO) de las metástasis hepáticas fue del 69 %, la tasa de resección R0 fue del 34 % y la mediana de SG fue de 33 meses.

Punto de innovación: el enviado de Jimos amplía la duración de acción del 5-FU a 48 horas, potenciando su efecto sinérgico con el oxaliplatino

Terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas (ensayo PREOPANC-1)
Esquema: Gemcitabina 1000 mg/m² d1,8,15+Tegio 30 mg/m² bid d1-28 cada 4 semanas × 3 ciclos
Resultado: la tasa de resección R0 fue del 42 %, un 18 % más alta que la del grupo de cirugía simple, y la mediana de SG se prolongó en 6,3 meses.
Mecanismo: la gemcitabina mejora el efecto de daño del ADN de la gemcitabina al mantener la concentración de 5-FU en el tejido tumoral.

Estándar de ajuste de dosis
Insuficiencia renal: cuando la tasa de aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min, la dosis de Tegio se reduce en un 20 %.
Disfunción hepática: los pacientes de clase B de Child Pugh con un aumento del 35% en el AUC de gimostato requieren una estrecha vigilancia
Estrategias de prevención y control de la toxicidad.

Toxicidad hematológica: la administración profiláctica de G-CSF (PEG rhG CSF 6 mg d2) puede reducir la incidencia de neutropenia de grado IV del 32 % al 8 %.
Reacciones gastrointestinales: combinado con el régimen antiemético triple de aripipitan, la incidencia de CINV disminuyó del 68% al 41%.
Interacciones medicamentosas
Inhibidores de CYP2A6 (como ciprofloxacina): aumentan la conversión de tegafur y requieren control de la toxicidad relacionada con 5-FU
Potenciadores de fluorouracilo (como el metotrexato): pueden empeorar la inflamación de las mucosas y es necesario ajustar la secuencia de administración

Desarrollo de biomarcadores.
Establecer un kit de detección rápida de la actividad de DPD, basado en la proporción de uracilo/dihidrouracilo en la orina del paciente para guiar la medicación personalizada. Actualmente, un producto prototipo ha entrado en la etapa de ensayo clínico.
sistema inteligente de administración de medicamentos
Desarrollar nanopartículas sensibles al pH y utilizar el gradiente de pH del microambiente del tumor para lograr la liberación programada de gemcitabina en el sitio del tumor. Los experimentos con animales han demostrado una relación de concentración de fármaco en tumor/plasma de 12:1.

Aplicación de la biología sintética
Construir líneas celulares tumorales deficientes en DPD mediante tecnología de edición de genes y estudiar el efecto adyuvante degimeracilopara mejorar la terapia con células CAR-T. Los experimentos in vitro mostraron un aumento de 2,3 veces en la eficacia de destrucción de tumores.