Everolimus CAS 159351-69-6

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everolimus, también conocido como RAD001, es un derivado de la rapamicina (sirolimus) y pertenece a la clase de inmunosupresores macrólidos. Por lo general, existe en forma de polvo blanco o blanquecino a blanquecino y, a veces, también puede aparecer ligeramente amarillo o amarillo pálido. La pureza de este polvo se controla generalmente entre 98,0% y 102,0%, con un contenido de impureza único que no excede el 0,5% y un contenido de impureza total que no excede el 1%. El cual es soluble en dimetilsulfóxido (DMSO) y etanol, con una solubilidad de hasta 100 mg/ml. Al mismo tiempo, también es soluble en cloroformo, pero su solubilidad en agua es baja, poco soluble. En la práctica clínica, se utiliza principalmente para prevenir reacciones de rechazo después de un trasplante de riñón y una cirugía de trasplante de corazón. Su mecanismo de acción incluye principalmente supresión inmune, efecto antitumoral, efecto antiviral y efecto de protección vascular. A menudo se utiliza en combinación con otros inmunosupresores como la ciclosporina para reducir la toxicidad. El nombre comercial actualmente aprobado (2010) es Certican. Se utiliza para prevenir el rechazo de órganos en pacientes con trasplante de corazón y riñón. Certican se aprobó por primera vez en Europa en 2003 y actualmente está disponible en más de 60 países (2010).

everolimuspuede unirse a la proteína intracelular FKBP12 para formar un complejo inhibidor mTORC1, que puede inhibir la actividad de mTOR. La inhibición de la vía de señalización mTOR puede conducir a una actividad reducida del regulador transcripcional S6 proteína quinasa ribosómica (S6K1) y de la proteína de unión al factor de elongación biológica eucariota 4E (4E-BP), interfiriendo así con la traducción y síntesis de proteínas relacionadas, como el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. Además, también tiene ciertos efectos anti-tumorales y puede inhibir la glucólisis de tumores sólidos in vivo e in vitro.

Aunque sus principales aplicaciones se centran en la lucha contra-tumorales y la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, los científicos todavía están explorando sus posibles aplicaciones en otros campos. Por ejemplo, algunos estudios sugieren que puede tener efectos antivirales y protectores vasculares, pero estos usos aún están en etapa de investigación y aún no se han utilizado ampliamente en la práctica clínica.

La activación de la molécula diana de rapamicina (mTOR) promueve la proliferación y supervivencia de las células tumorales y también puede inducir la señalización de la vía angiogénica en las células endoteliales. El producto de la unión de la rapamicina a proteínas intracelulares, la proteína de unión 12 FK506-(FKBP12), forma un complejo proteína-fármaco que inhibe la actividad de la quinasa mTOR. La rapamicina también tiene actividades inmunosupresoras, antifúngicas, antivirales, de protección vascular y antitumorales, pero su principal aplicación es su efecto inmunosupresor. En 1999, fue aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento contra el rechazo de trasplantes de órganos. Se han sintetizado muchos derivados de la rapamicina, principalmente con el fin de mejorar sus propiedades farmacológicas. Estos esfuerzos también han llevado al descubrimiento y la investigación del temsirolimus, que se usa por vía intravenosa para tratar el cáncer de riñón y que se usa por vía oral. En 2003, fue aprobado en Europa para el tratamiento del rechazo tras el trasplante de órganos y se comercializó con el nombre comercial Certican.

Tanto el sunitinib como el sorafenib son inhibidores orales de la tirosina quinasa de múltiples objetivos que desempeñan funciones cruciales en el tratamiento del cáncer.

sunitinib(también conocido como Sutent) es desarrollado por Pfizer. Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en enero de 2006 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en enero de 2007. Sunitinib se usa principalmente para tratar tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y carcinomas de células renales avanzados. Como molécula pequeña, inhibe múltiples receptores tirosina quinasas (RTK), incluidos los receptores del factor de crecimiento derivados de las plaquetas- (PDGFR- y PDGFR-), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3) y otros. Al bloquear el suministro de sangre y nutrientes esenciales para el crecimiento del tumor y atacar directamente a las células tumorales, sunitinib exhibe efectos antitumorales.

sorafenib(también conocido como BAY43-9006 o Doximity), desarrollado conjuntamente por Bayer y Onyx, fue aprobado por la FDA en diciembre de 2005 para el tratamiento del carcinoma hepatocelular irresecable y del carcinoma de células renales avanzado que no se puede extirpar quirúrgicamente. Sorafenib inhibe las quinasas Raf-1, salvaje-tipo b-Raf, V599E b-Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- y otras tirosina quinasas. También inhibe la fosforilación de FLT3, Ret, c-Kit y P38 . Al inhibir la vía de señalización RAF/MEK/ERK, sorafenib inhibe directamente el crecimiento tumoral y actúa sobre las dianas VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3 y MET para inhibir la angiogénesis tumoral.

En resumen, tanto sunitinib como sorafenib son potentes fármacos anticancerígenos-que se dirigen a múltiples tirosina quinasas y exhiben importantes actividades antitumorales al inhibir el crecimiento tumoral y la angiogénesis.

everolimuses un derivado de sirolimus, también conocido como 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina o 40-O-(2-hidroxietil)-sirolimus. Pertenece a la clase de fármacos quinasas que interfieren con la comunicación celular para prevenir el crecimiento de células tumorales. Es un inhibidor oral de la rapamicina de mamíferos (mTOR). En el pasado, se utilizaba principalmente clínicamente para prevenir el rechazo después de un trasplante de riñón y corazón. También se puede utilizar para tratar a pacientes con cáncer renal avanzado que han utilizado dos inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular: sunitinib (Sutent, Pfizer Pharmaceuticals) y sorafenib (Nexavar, Bayer Pharmaceuticals), y los efectos secundarios son leves.
Sunitinib y sorafenib son inhibidores de multi-quinasa (que actúan sobre múltiples dianas celulares), mientras que bloquean una proteína específica de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), lo que interfiere con el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo de las células cancerosas. Esta vía mTOR está regulada de forma anormal en algunos tumores humanos. Se une a la proteína intracelular FKBP-12 para formar un complejo inhibidor, inhibiendo así la actividad de la quinasa mTOR y reduciendo la actividad de los efectores posteriores de mTOR, la proteína quinasa ribosomal S6 (S6K1) y la proteína de unión al factor de elongación eucariota 4E (4E-BP). Además,everolimusinhibe la expresión de factores inducibles por hipoxia-(como HIF-1) y reduce la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que puede reducir la proliferación celular, la angiogénesis y la absorción de glucosa.

everolimuses un compuesto macrólido semi-sintético con la fórmula molecular de C₅₃H₈₃NO₁₄ y un peso molecular de aproximadamente 958,22. Su estructura química se modifica en base a la rapamicina (Rapamicina) alquilando selectivamente el grupo 42-hidroxi e introduciendo un grupo protector de trifluorometanosulfonato de hidroxietilo, formando finalmente una estructura de éter 2-hidroxietílico más estable. Esta modificación mejora significativamente la biodisponibilidad y estabilidad del fármaco, lo que lo convierte en un inhibidor de mTOR ampliamente utilizado en aplicaciones clínicas.

El everolimus es un polvo sólido de color blanco a amarillo pálido a temperatura ambiente y es higroscópico. Debe almacenarse en un ambiente seco y de baja-temperatura. La densidad prevista de everolimus es 1.18 - 1.2 g/cm³. El punto de fusión no se registra claramente, pero el punto de ebullición previsto es tan alto como 998,7 grados, lo que indica su fuerte estabilidad térmica. El punto de inflamación es de aproximadamente 557,8 grados, el índice de refracción es de 1,548 y estos datos reflejan la complejidad de su estructura molecular. En términos de solubilidad, Everolimus es soluble en dimetilsulfóxido (DMSO) y etanol, con una concentración de hasta 100 mg/ml. Sin embargo, su solubilidad en agua es extremadamente baja, sólo ligeramente soluble (aproximadamente 1 - 10 μM), lo que plantea un desafío para el desarrollo de su formulación.

La estabilidad química del everolimus se ve significativamente afectada por factores ambientales. La higroscopicidad puede hacer que se aglomere o se degrade, por lo que se requiere un control estricto de la humedad (-20 grados o menos) durante el almacenamiento. Los grupos funcionales como los grupos hidroxilo, los enlaces éter y los grupos éster de su molécula pueden participar en reacciones como la hidrólisis y la oxidación. Por ejemplo, en condiciones ácidas o alcalinas, el grupo éster puede hidrolizarse para formar ácidos carboxílicos y alcoholes como subproductos; la exposición a la luz o a altas temperaturas puede desencadenar reacciones de oxidación, lo que resulta en la pérdida de ingredientes activos. Además, el contacto con iones metálicos (como Fe³⁺, Cu²⁺) puede acelerar la oxidación y la degradación, por lo que a menudo se agregan antioxidantes (como BHT) a la formulación para estabilizar el fármaco.

Como inhibidor de mTOR, la actividad de Everolimus depende de su capacidad de unión a la proteína FKBP12. La estructura macrólida de su molécula se une firmemente a la bolsa hidrófoba de FKBP12, formando un complejo que inhibe aún más la actividad quinasa de mTOR. Este proceso bloquea la vía de señalización mTOR, inhibiendo así la proliferación de células tumorales, induciendo apoptosis y autofagia y ejerciendo efectos inmunosupresores. Los experimentos in vitro muestran que la constante de inhibición (IC₅₀) de Everolimus en mTOR es de 1,6 a 2,4 nM, lo que indica su alta eficacia.

Consideraciones químicas en aplicaciones clínicas.

Las propiedades químicas del everolimus afectan directamente a su uso clínico. Por ejemplo, su escasa solubilidad en agua requiere el uso de técnicas especiales (como la micronización) en las preparaciones orales para mejorar la absorción; su higroscopicidad requiere que los materiales de embalaje tengan propiedades a prueba de humedad-; cuando se toma con alimentos, puede afectar la velocidad de disolución debido al contenido de grasa, alterando así los parámetros farmacocinéticos. Además, las interacciones medicamentosas también son consideraciones importantes: el everolimus es un sustrato del CYP3A4 y, cuando se usa en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (como el ketoconazol) o inductores (como la rifampicina), es necesario ajustar la dosis para evitar la toxicidad o reducir la eficacia.

La estructura química de Everolimus determina su toxicidad potencial. El uso a largo plazo-puede causar trastornos metabólicos (como niveles altos de azúcar en la sangre, niveles altos de lípidos en la sangre), infecciones relacionadas con la supresión inmunológica-(como la neumonía) y reacciones adversas como la neumonía no-infecciosa. Sus metabolitos pueden excretarse a través de los riñones, por lo que los pacientes con insuficiencia renal deben usarlo con precaución. Además, los experimentos con animales han demostrado que Everolimus es tóxico para el sistema reproductivo (como la degeneración de los conductos espermáticos testiculares), los pulmones (aumento de macrófagos alveolares) y el páncreas (desgranulación de las células secretoras). Estos hallazgos proporcionan una base para el seguimiento de la seguridad clínica.

Las propiedades químicas del everolimus -, desde su estructura molecular hasta los parámetros físicos, la estabilidad y la reactividad -, determinan colectivamente su eficacia y seguridad como fármaco. Su esqueleto macrólido, su baja solubilidad en agua y su higroscopicidad, entre otras características, plantean desafíos para el desarrollo de formulaciones y pueden optimizarse mediante modificaciones estructurales. Comprender estas propiedades químicas ayuda a diseñar regímenes de dosificación más racionales, predecir interacciones farmacológicas y, en última instancia, mejorar los resultados del tratamiento clínico.

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