2-bromo-3-piridinacarboxaldehído CAS 128071-75-0

2-bromo-3-piridinacarboxaldehído(3-piridinacarboxaldehído, 2-bromo-), fórmula química: C6H4BrNO, CAS 14533-22-9, peso molecular: 186,01 g/mol. Es un sólido, normalmente en forma de polvo cristalino blanco o casi blanco. Tiene cierta solubilidad en algunos disolventes orgánicos comunes (como diclorometano, éter, metanol, etanol, etc.). Sin embargo, tenga en cuenta que su solubilidad puede variar según la temperatura, los disolventes y otros factores. Como compuesto orgánico importante, tiene una amplia gama de aplicaciones y usos. Desempeña un papel importante en los campos de la síntesis de fármacos, la síntesis de pesticidas, la química de coordinación y los materiales optoelectrónicos orgánicos. Mediante síntesis y funcionalización se pueden obtener compuestos con estructuras y propiedades específicas para satisfacer las necesidades de diferentes campos y aplicaciones.

Características moleculares

El 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído consta de un anillo de piridina de seis miembros (un heterociclo aromático que contiene nitrógeno) con dos sustituyentes:

Bromo (Br): un fuerte grupo aceptor de electrones-que activa el anillo de piridina para reacciones de sustitución nucleofílica (p. ej., acoplamientos de Suzuki, Heck o Buchwald-Hartwig).

Aldehído (-CHO): grupo funcional altamente reactivo que participa en reacciones de condensación (p. ej., formación de imina, aminación reductora) y procesos de oxidación/reducción.

Vías de reacción

La reactividad del compuesto surge de la interacción entre sus dos grupos funcionales:

Sustitución aromática nucleófila (SNAr): el átomo de bromo puede ser reemplazado por nucleófilos (p. ej., aminas, tioles o ácidos borónicos) en condiciones básicas, lo que permite la introducción de diversos sustituyentes.

Reacciones de condensación: el grupo aldehído reacciona con aminas primarias para formar iminas, que pueden reducirse a aminas secundarias utilizando agentes reductores como el borohidruro de sodio (NaBH₄).

Oxidación/Reducción: El aldehído puede oxidarse a un ácido carboxílico (usando el reactivo de Jones) o reducirse a un alcohol (usando NaBH₄).

Reacciones-de acoplamiento cruzado: el átomo de bromo participa en acoplamientos catalizados por paladio-(por ejemplo, Suzuki, Sonogashira) para formar enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo.

Estas vías hacen del 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído un eje en las síntesis de varios pasos, donde se requiere una funcionalización secuencial.

Es un compuesto orgánico complejo que puede sintetizarse a través de varias vías.

1. Método de síntesis de piridina de Hantzsch:

La fórmula de la reacción química es la siguiente:

C₅H₄BrN+2C₃H₂N₂+CH₄N₂S → C₆H₄BrNO

Este es un método comúnmente utilizado para sintetizar 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído, con los pasos específicos siguientes:

Paso 1: preparar los reactivos:

Mezcle 2-bromopiridina y malononitrilo en una proporción molar de 1:2 y agregue tiourea como catalizador. La cantidad de reactivos se puede ajustar según sea necesario.

Paso 2: Progreso de la reacción:

Añadir los reactivos obtenidos al mezclar en el paso 1 al matraz de reacción y continuar con la reacción en condiciones de reacción apropiadas. La temperatura de reacción suele estar entre 150 y 200 grados Celsius y se puede utilizar un flujo de nitrógeno seco en condiciones libres de disolvente-. El tiempo de reacción depende de condiciones experimentales específicas, que suelen oscilar entre horas y días.

En esta reacción, la tiourea actúa como catalizador, favoreciendo el progreso de la reacción. Debido a la alta temperatura de reacción, puede producirse la formación de enlaces C-C. El producto final obtenido es 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído.

Paso 3: Enfriamiento y cristalización:

Una vez completada la reacción, enfríe la solución de reacción a temperatura ambiente o baja temperatura y proceda con la cristalización. La cristalización del producto se puede inducir añadiendo lentamente disolventes apropiados (como etanol o éter). Durante el proceso de cristalización, los productos precipitan de la solución en forma sólida.

Paso 4: Purificación y secado:

Centrifugar o filtrar el producto cristalizado para separar los productos sólidos. Después de la separación, el producto se puede lavar con disolventes adecuados para eliminar las impurezas. Finalmente, el producto se secó en condiciones apropiadas para obtener 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído de alta-pureza.

2. Reacción de condensación de Knoevenagel:

La fórmula de la reacción química es la siguiente:

C₅H₄BrN+C₄H₈O₃+C₆H₁₅N → C₆H₄BrNO

En esta reacción, los grupos acilo y carboxilo forman un enlace C-C mediante una reacción de condensación. El producto final obtenido es 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído.

Los pasos específicos son los siguientes:

Paso 1: Disolver 2-bromopiridina y ácido malónico (ácido carboxílico representativo) en un disolvente orgánico apropiado. El etanol es un disolvente de uso común.

Paso 2: agregue un catalizador alcalino, como trietilamina, para promover la reacción de condensación.

Paso 3: calentar la solución y realizar la reacción a una temperatura adecuada. La temperatura de reacción comúnmente utilizada es de 80 a 100 grados Celsius.

Paso 4: Una vez completada la reacción, enfríe la solución y someta a un tratamiento de acidificación para generar el producto objetivo 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído.

Paso 5: Purificar y cristalizar el producto para obtener un compuesto de alta-pureza.

Estos son solo dos métodos comunes y existen muchos otros métodos de síntesis para el 3-piridinacarboxaldehído, 2-bromo-. Cabe señalar que cada método de síntesis tiene sus ventajas y aplicabilidad específicas, y debe ajustarse y optimizarse de acuerdo con la situación específica en la operación real.

► Síntesis de un inhibidor de quinasa para la terapia del cáncer

1) Antecedentes

Los inhibidores de quinasa son una clase de fármacos anticancerígenos dirigidos que bloquean la actividad de las proteínas quinasas, enzimas implicadas en la señalización y proliferación celular. Los andamios basados ​​en piridina-son comunes en el diseño de inhibidores de quinasa debido a su capacidad para imitar los sitios de unión de ATP-. Los investigadores de una empresa farmacéutica intentaron desarrollar un nuevo inhibidor dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una quinasa sobreexpresada en muchos cánceres.

2)Objetivo

Sintetizar un compuesto derivado de piridina-con alta potencia y selectividad para EGFR utilizando 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído como intermediario clave.

3) Enfoque experimental

Síntesis de la estructura central:

Se hizo reaccionar 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído con anilina en etanol a reflujo para formar un intermedio de imina mediante condensación.

La imina se redujo usando borohidruro de sodio (NaBH₄) para producir 2-bromo-N-fenilpiridin-3-amina, un componente fundamental para una mayor funcionalización.

Reacción de acoplamiento cruzado-:

El átomo de bromo en la posición 2- se sometió a un acoplamiento de Suzuki-Miyaura con un derivado del ácido borónico (ácido 4-fluorofenilborónico) en presencia de acetato de paladio (II) (Pd(OAc)₂) y un ligando (trifenilfosfina).

Este paso introdujo un grupo fluorofenilo, mejorando la lipofilicidad y la afinidad de unión.

Modificación final:

El grupo aldehído se oxidó a un ácido carboxílico usando reactivo de Jones (ácido crómico en ácido sulfúrico), produciendo el compuesto objetivo: N-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)piridin-3-carboxamida.

4)Resultados

Rendimiento: 72% en tres pasos.

Actividad biológica:

El compuesto inhibió la actividad quinasa EGFR con una CI$_$ de 12 nM en ensayos enzimáticos.

Los estudios in vitro en células cancerosas A431 (que sobreexpresan EGFR) mostraron un GI₅₀ (inhibición del crecimiento) de 0,8 µM.

Selectividad: el compuesto exhibió una selectividad 50-veces sobre otras quinasas (p. ej., VEGFR, CDK2), lo que redujo la toxicidad fuera del objetivo.

5) Implicaciones

Este caso demuestra cómo el 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído permite el rápido ensamblaje de inhibidores complejos de quinasas. Sus grupos aldehído y bromo proporcionan reactividad ortogonal para la funcionalización secuencial, una estrategia ahora ampliamente adoptada en la química medicinal.

►Funcionalización del óxido de grafeno para materiales compuestos mejorados

1) Antecedentes

El óxido de grafeno (GO) es un material de refuerzo popular en compuestos poliméricos debido a su alta resistencia mecánica y conductividad eléctrica. Sin embargo, la naturaleza hidrofílica del GO limita su dispersión en polímeros no-polares. Los investigadores intentaron modificar químicamente GO utilizando 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído para mejorar la compatibilidad con resinas epoxi.

2)Objetivo

Injerte covalentemente 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído en GO y evalúe las propiedades térmicas y mecánicas del compuesto.

3) Enfoque experimental

Modificación IR:

GO se dispersó en dimetilformamida (DMF) y se sonicó durante 2 horas.

Se agregaron 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído (5 eq.) e hidróxido de sodio (NaOH, 10 eq.), iniciando una reacción de sustitución nucleofílica entre los grupos epóxido de GO y el carbono - del aldehído.

Fabricación compuesta:

El GO modificado (GO-Py) se mezcló con una resina epoxi (diglicidil éter de bisfenol A, DGEBA) y un endurecedor (trietileno tetramina, TETA).

La mezcla se curó a 120 grados durante 4 horas para formar una película compuesta.

Caracterización:

La estabilidad térmica se evaluó mediante análisis termogravimétrico (TGA).

Las propiedades mecánicas se midieron mediante pruebas de tracción.

4)Resultados

Eficiencia del injerto: la espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier-(FTIR) confirmó la presencia de anillos de piridina en GO-Py.

Estabilidad térmica:

La temperatura de inicio de degradación del compuesto aumentó en 35 grados en comparación con el GO/epóxido sin modificar.

Propiedades mecánicas:

La resistencia a la tracción mejoró un 22 %, de 45 MPa (sin modificar) a 55 MPa (GO-Py).

El alargamiento de rotura aumentó un 15%, lo que indica una mejor distribución de la tensión.

5) Implicaciones

Este caso ilustra cómo el 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído puede unir nanomateriales inorgánicos y polímeros orgánicos. La aromaticidad del anillo de piridina mejoró la adhesión interfacial, un principio aplicable a otros materiales 2D como el disulfuro de molibdeno (MoS₂).

► Bioconjugación para el etiquetado de proteínas

1) Antecedentes

El etiquetado de proteínas específico del sitio-es esencial para estudiar la función de las proteínas, desarrollar diagnósticos y crear productos bioterapéuticos. El grupo aldehído del 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído puede reaccionar con residuos de lisina en proteínas mediante aminación reductora, formando enlaces covalentes estables.

2)Objetivo

Etiquete el extremo N-de la proteína fluorescente verde (GFP) utilizando 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído y evalúe la eficiencia del etiquetado.

3) Enfoque experimental

Reacción de conjugación:

Se incubó GFP recombinante (1 mg/ml) con 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído (10 eq.) en tampón fosfato (pH 7,4) durante 2 horas a temperatura ambiente.

Se añadió cianoborohidruro de sodio (NaBH₃CN, 5 eq.) para reducir el intermedio de imina a una amina estable.

Purificación:

El conjugado se purificó mediante cromatografía de exclusión por tamaño-(SEC).

Caracterización:

La eficiencia del etiquetado se cuantificó mediante espectroscopia UV-Vis ​​(absorbancia a 280 nm para proteínas, 340 nm para piridina).

Se midió la intensidad de la fluorescencia para evaluar la actividad de GFP después del-etiquetado.

4)Resultados

Eficiencia de etiquetado: el 85 % de las moléculas de GFP estaban conjugadas, según lo determinado por la absorbancia de piridina.

Retención de fluorescencia: El conjugado retuvo el 92 % de la fluorescencia de GFP nativa, lo que indica una alteración estructural mínima.

Espectrometría de masas: ESI-MS confirmó un aumento de masa de 185 Da (consistente con un resto de piridinacarboxaldehído por GFP).

5) Implicaciones

Este estudio demuestra la utilidad del 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído en bioconjugación. Su pequeño tamaño y reactividad lo hacen superior a los tintes fluorescentes más grandes, que a menudo interfieren con la función de las proteínas. Ahora se utilizan estrategias similares para marcar anticuerpos para inmunohistoquímica.

El 2-bromo-3-piridinacarboxaldehído es un compuesto de aldehído bromado que contiene un anillo de piridina, con la fórmula molecular C ₆ H ₄ BrNO y un peso molecular de 186. La posición 2 del anillo de piridina en su estructura se reemplaza por un átomo de bromo, y la posición 3 está conectada a un grupo aldehído, lo que le confiere propiedades químicas únicas. Como intermediario de síntesis orgánica, se utiliza ampliamente en los campos de investigación y desarrollo de fármacos, síntesis de pesticidas y ciencia de materiales. Por ejemplo, en la síntesis de fármacos, el grupo aldehído puede participar en reacciones de condensación para construir un esqueleto heterocíclico, mientras que el átomo de bromo puede introducir grupos funcionales mediante reacciones de sustitución, proporcionando flexibilidad para el diseño de moléculas de fármacos.

 

Contacto con la piel: El contacto directo puede causar enrojecimiento de la piel, picazón, ampollas y, en casos graves, dermatitis de contacto.
Mecanismo: los grupos aldehído se unen covalentemente con grupos amino en las proteínas de la piel para formar bases de Schiff, alterando la función de barrera cutánea; La presencia de átomos de bromo puede mejorar su lipofilicidad y promover la penetración en la capa epidérmica.
Contacto con los ojos: Irritación ocular severa, que se manifiesta como congestión conjuntival, lagrimeo, fotofobia e incluso daño epitelial corneal.
Mecanismo: los grupos aldehído reaccionan con las proteínas corneales para provocar la desnaturalización de las proteínas, mientras que los átomos de bromo pueden desencadenar reacciones de estrés oxidativo y dañar las células corneales.

 

Irritación respiratoria: La inhalación de vapor o polvo puede causar irritación de la nasofaringe, tos y dificultad para respirar. La exposición prolongada puede desencadenar asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los grupos aldehído se unen a proteínas en las células epiteliales de la mucosa respiratoria, alterando la integridad de la mucosa; Los átomos de bromo pueden desencadenar reacciones inflamatorias al producir especies reactivas de oxígeno (ROS).

 

Reacciones del sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y, en casos graves, pueden producirse hemorragias gastrointestinales o daños hepáticos. El efecto corrosivo directo de los grupos aldehídos sobre la mucosa gastrointestinal, así como la estimulación del tracto gastrointestinal por el bromuro de hidrógeno producido por el metabolismo de los átomos de bromo en el cuerpo; El hígado, como principal órgano metabólico, puede experimentar niveles elevados de transaminasas debido al estrés oxidativo.
Intoxicación aguda: Mareos, fatiga, conciencia borrosa y, en casos graves, coma, convulsiones e incluso insuficiencia respiratoria y circulatoria. Los grupos aldehídos interfieren con la conducción nerviosa al unirse a receptores de neurotransmisores; Los átomos de bromo pueden inhibir la cadena respiratoria mitocondrial, provocando trastornos del metabolismo energético celular.

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