Polvo de plecanatida CAS 467426-54-6

Mecanismo anti-inflamatorio

Validación del modelo animal: en el modelo de colitis en ratón inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS), la plecanatida ({0}} mg/kg/día por vía oral) redujo significativamente el índice de actividad de la enfermedad (DAI), disminuyó el acortamiento del colon y las úlceras mucosas.

Vía de acción:

Al activar el receptor GC-C e inhibir la vía de señalización NF-κB, reduce la liberación de factores pro-inflamatorios (IL-6, TNF-);

Mejora la función de la barrera intestinal y reduce el riesgo de translocación bacteriana.

Desafíos de la traducción clínica

Optimización de la dosis: los pacientes con EII requieren dosis más altas (5 - 10 mg/d) para superar la regulación negativa de la expresión del receptor causada por la inflamación intestinal.

Terapia combinada: la combinación con fármacos 5-ASA o agentes biológicos puede mejorar el efecto terapéutico, pero es necesario verificar más a fondo las interacciones farmacocinéticas.

En el paso s1, conecte secuencialmente fmoc cys (r1) - oh, fmoc gly-oh, fmoc thr (otbu) - oh, fmoc cys (r2) - oh, fmoc ala oh, fmoc val oh, fmoc asn (trt) - oh, fmoc val oh, fmoc cys (r1) - oh a fmoc leu wangresin para obtener la resina peptídica totalmente protectora del procanapéptido 7-16; Acoplamiento secuencial de fmoc glu (otbu) - oh, fmoc cys (r2) - oh, fmoc glu (otbu) - oh, fmoc asps (otbu) - oh, boc asn (trt) - oh sobre fmoc leu ctresin para obtener la resina peptídica totalmente protectora 1-6 de la procanapéptido; Entre ellos, r1 y r2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores trt, acm, mmt o tbu, y r1 y r2 son diferentes.

En el paso s2, utilizando anhídrido de fosfato de propilo como agente de condensación, conecte el péptido totalmente protector 1-6 de Pukanatide con la resina peptídica totalmente protectora 7-16 de Pukanatide. En el paso s2, la solución de lisis utilizada para la escisión del péptido totalmente protector se prepara mezclando trifluoroetanol y diclorometano en una proporción de volumen de 1:3-5; La solución de lisis de resina peptídica incluye 90-95 % de TFA, así como uno o más de 1-5 % de triisopropilsilano, 1-5 % de EDT, 1-5 % de agua y 1-5 % de fenol.

En el paso s3, se utiliza peróxido de hidrógeno como solución de ciclación para obtener un único péptido cíclico de procanatida.

En el paso s4, se usó sepax polyrp como relleno, se usó ácido trifluoroacético al 1-5 ‰ como fase móvil a y se usó acetonitrilo como fase móvil b para purificar el péptido monocíclico procanapéptido. 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso s4, se añade una solución de yodo al péptido monocíclico de procarnatida para la ciclación secundaria. En el paso s4, la purificación del péptido bicíclico de procaína implica dos procesos de purificación: usar sepapolyrp como relleno, 1-5 % de ácido trifluoroacético como fase móvil a, acetonitrilo como fase móvil b para la purificación primaria, usar c18 como relleno, 1-5 % de trietilamina y 0,1-1 % de ácido fosfórico para preparar una solución mixta con un pH de 7-8 como fase móvil a, y acetonitrilo como fase móvil b para la purificación secundaria.

En el paso s5, el péptido bicíclico de Pukanatide purificado se carga en una columna empaquetada con Sepaxpolyrp y la sal de té en la segunda solución de muestra pura se reemplaza secuencialmente por el equilibrio del tampón de acetato de amonio. La sal de acetato de amonio reemplazada se elimina mediante equilibrio de agua desionizada y se eluye con una solución acuosa de etanol al 90%. En el paso s5, se utiliza metil terc butil éter para la sedimentación.