Beta-amiloide (1-42) humana(TB 500) se refiere al péptido obtenido de la hidrólisis de la proteína de soja por la proteasa de soja. Se compone principalmente de oligopéptidos compuestos de 3 a 6 aminoácidos, que pueden complementar rápidamente la fuente de nitrógeno del cuerpo humano, recuperar la fuerza física y aliviar la fatiga. Los péptidos de soja tienen funciones de baja antigenicidad, inhiben el colesterol, promueven el metabolismo de los lípidos y la fermentación. Puede utilizarse en los alimentos para complementar rápidamente las fuentes de proteínas, eliminar la fatiga y actuar como factor de proliferación de bifidobacterias. Los péptidos de soja contienen una pequeña cantidad de péptidos macromoleculares, aminoácidos libres, azúcares y sales inorgánicas, con un peso molecular relativo inferior a 1000. El contenido de proteína del péptido de soja es aproximadamente del 85%. Su composición de aminoácidos es la misma que la de la proteína de soja. El equilibrio de aminoácidos esenciales es bueno y el contenido es rico. En comparación con la proteína de soja, el péptido de soja tiene las funciones fisiológicas de alta digestibilidad y tasa de absorción, rápido suministro de energía, reducción del colesterol, disminución de la presión arterial y promoción del metabolismo de las grasas, así como buenas propiedades de procesamiento como ausencia de olor a frijol, ausencia de desnaturalización de proteínas, ausencia de precipitación ácida, ausencia de coagulación por calentamiento, fácil solubilidad en agua, buena fluidez y es un excelente material alimenticio saludable.
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Papel en la investigación de la enfermedad de Alzheimer
Patogenesia
Beta-amiloide (1-42) humanaEs una molécula fundamental en el desarrollo de la EA. Su producción está estrechamente relacionada con el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (APP), una proteína transmembrana que abunda en las membranas y sinapsis de las células neuronales. En individuos sanos, la APP sigue vías metabólicas normales y es escindida principalmente por la -secretasa, que produce fragmentos no-tóxicos.
Sin embargo, en los pacientes con EA hay un cambio en el procesamiento metabólico de la APP. Específicamente, hay un aumento en la escisión secuencial de APP por la -secretasa (BACE1) y la -secretasa. Esta escisión anormal da como resultado la producción excesiva de A 42, que tiene una mayor propensión a agregarse y formar placas amiloides.
La agregación de A 42 en fibrillas y oligómeros es un paso crítico en la formación de placas amiloides, que son una característica neuropatológica de la EA. Estas placas alteran la función neuronal, provocan disfunción sináptica y, en última instancia, contribuyen al deterioro cognitivo y la neurodegeneración observados en los pacientes con EA.
Por lo tanto, apuntar a la producción, agregación o eliminación de A 42 ha sido un enfoque importante de la investigación y el desarrollo terapéutico de la EA. Se están buscando activamente estrategias como la inhibición de BACE1, la modulación de la actividad -secretasa o la mejora de la eliminación de A 42 mediante inmunoterapia u otros mecanismos para desarrollar tratamientos eficaces para la EA.
Agregación y toxicidad
Las propiedades fisicoquímicas únicas del A 42, en particular su hidrofobicidad y propensión a agregarse, lo convierten en un componente clave en la formación de placas amiloides. Estas placas están compuestas principalmente de fibrillas A 42 agregadas y son una característica neuropatológica de la EA.
La agregación de A 42 en fibrillas y oligómeros altera la integridad estructural de las células neuronales, lo que lleva a una cascada de mecanismos moleculares complejos. Uno de estos mecanismos es la neuroinflamación, que implica la activación de la microglia y los astrocitos, las células inmunes residentes del cerebro. Estas células inmunes activadas liberan citocinas y quimiocinas inflamatorias, que pueden exacerbar aún más el daño neuronal.
El estrés oxidativo es otro mecanismo crítico en la patogénesis de la EA. La agregación de A 42 puede conducir a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que causan daño oxidativo a los lípidos, proteínas y ADN en las células neuronales. Este estrés oxidativo puede provocar la alteración de las vías de señalización celular, la integridad de la membrana y la función neuronal.
Finalmente, la acumulación de placas amiloides y la neuroinflamación y el estrés oxidativo asociados pueden desencadenar la apoptosis neuronal o muerte celular programada. La pérdida de células neuronales, particularmente las del hipocampo y la corteza, conduce a una disminución grave de la función cognitiva, incluida la memoria, el aprendizaje y las funciones ejecutivas.
Por lo tanto, comprender los mecanismos subyacentes a la agregación de A 42 y sus efectos neurotóxicos es crucial para el desarrollo de terapias efectivas para retardar o detener la progresión de la EA. En la investigación de la EA se están buscando activamente estrategias para inhibir la agregación de A 42, mejorar su eliminación o atacar los efectos neurotóxicos posteriores del A 42.
Disfunción sináptica
Las sinapsis son los sitios de comunicación entre neuronas y desempeñan un papel fundamental en las actividades fisiológicas normales del cerebro. Los neurotransmisores se liberan desde la terminal presináptica y se unen a receptores de la membrana postsináptica, lo que desencadena la transmisión de señales entre neuronas.
Beta-amiloide (1-42) humanaSe ha demostrado que los oligómeros se acumulan en las sinapsis, donde pueden interactuar con varias proteínas sinápticas e interrumpir la función normal de las sinapsis. Por ejemplo, los oligómeros A 42 pueden unirse a los receptores NMDA, un tipo de receptor de glutamato importante para la plasticidad y el aprendizaje sinápticos, lo que lleva a una función reducida del receptor y a una transmisión sináptica deteriorada.
Además, los oligómeros A 42 también pueden alterar el tráfico y la función de las vesículas sinápticas, que son responsables de la liberación de neurotransmisores. Esto puede provocar una disminución de la liberación de neurotransmisores y afectar aún más la transmisión sináptica.
La acumulación de oligómeros A 42 en las sinapsis también puede provocar cambios en la plasticidad sináptica, un proceso mediante el cual las sinapsis se fortalecen o debilitan en respuesta a la actividad neuronal. La plasticidad sináptica deteriorada puede afectar el aprendizaje y la memoria, dos funciones cognitivas que se ven gravemente afectadas en la enfermedad de Alzheimer (EA).
Por tanto, la capacidad de los oligómeros A 42 para alterar la función sináptica proporciona otro mecanismo por el cual contribuyen a la neuropatología de la EA. En la investigación de la EA se están buscando activamente estrategias para atacar los oligómeros A 42 y sus efectos sinápticos como posibles enfoques terapéuticos.
Formación de placa y degeneración neuronal
A medida que avanza la EA, el número de placas amiloides formadas por la agregación de A 42 aumenta gradualmente en el cerebro. Estas placas son una característica neuropatológica de la EA y están compuestas principalmente de fibrillas A 42 agregadas. La presencia de estas placas puede alterar la función normal de las neuronas y las sinapsis, provocando alteraciones en la función cognitiva.
En respuesta a la formación de placas amiloides, se activa la microglía, las células inmunes residentes del cerebro. La microglía activada libera citocinas y quimiocinas inflamatorias, que pueden exacerbar aún más el daño neuronal. Esta respuesta neuroinflamatoria puede conducir al reclutamiento de células inmunes adicionales y a la producción de mediadores inflamatorios adicionales, creando un ciclo de inflamación y daño neuronal.
Además de las placas amiloides, la EA también se caracteriza por la presencia de ovillos neurofibrilares. Estos ovillos están compuestos de proteína tau hiperfosforilada, que se acumula dentro de las neuronas y altera su función normal. La formación de ovillos neurofibrilares está estrechamente relacionada con la degeneración neuronal y la pérdida de células neuronales.
La activación de la microglía y las respuestas inflamatorias resultantes pueden contribuir a la formación de ovillos neurofibrilares. Las citoquinas y quimiocinas inflamatorias pueden afectar la fosforilación y agregación de la proteína tau, promoviendo la formación de ovillos. Además, la microglía activada puede fagocitar y degradar neuronas, lo que contribuye aún más a la pérdida neuronal.
Por tanto, la formación de placas amiloides, la activación de la microglía y las respuestas inflamatorias resultantes son componentes críticos de la cascada neuropatológica que conduce a la EA. Comprender los mecanismos subyacentes a estos procesos es crucial para el desarrollo de terapias efectivas para retardar o detener la progresión de la EA.
Investigación y estrategias terapéuticas
Detección y Cuantificación
La detección y cuantificación de A 42 son cruciales para la investigación y el diagnóstico de la EA. Se pueden utilizar métodos como el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y la inmunohistoquímica (IHC) para medir los niveles de A 42.
- El ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) es un método comúnmente utilizado para medir los niveles de A 42 en muestras biológicas como el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma. ELISA es una técnica altamente sensible y específica que utiliza anticuerpos para unirse y detectar proteínas específicas, como la A 42. Al medir la cantidad de anticuerpo-unida a la A 42, los investigadores pueden cuantificar los niveles de A 42 en una muestra.
- La inmunohistoquímica (IHC) es otro método que se puede utilizar para detectar y cuantificar A 42 en el tejido cerebral. La IHC implica el uso de anticuerpos para teñir proteínas específicas en secciones de tejido, lo que permite a los investigadores visualizar y cuantificar la distribución y abundancia de A 42 en el cerebro. La IHC puede resultar particularmente útil para estudiar los cambios neuropatológicos que ocurren en la EA, como la formación de placas amiloides.
Enfoques terapéuticos
Varias estrategias terapéuticas dirigidas a A 42 han entrado en ensayos clínicos, incluida la inmunoterapia (como las vacunas A), inhibidores de moléculas pequeñas (como los inhibidores de BACE1) y la terapia génica. Estas estrategias tienen como objetivo reducir la producción de A 42, promover su eliminación o prevenir su agregación, con el objetivo de aliviar o revertir los síntomas de la EA.
La inmunoterapia, en particular las vacunas A, ha sido un punto central de la investigación sobre la EA durante muchos años. Estas vacunas estimulan el sistema inmunológico para que produzca anticuerpos contra A 42, que luego pueden unirse y eliminar las placas amiloides del cerebro. Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores en estudios con animales, los ensayos clínicos de las vacunas A en humanos han enfrentado desafíos, incluidas las respuestas inmunes contra la propia vacuna y el desarrollo de anticuerpos anti-fármaco.
Los inhibidores de molécula pequeña, como los inhibidores de BACE1, se dirigen a la enzima beta-secretasa que escinde la proteína precursora de amiloide (APP) para producir A 42. Al inhibir BACE1, estos medicamentos pueden reducir la producción de A 42 y retardar la progresión de la EA. Sin embargo, BACE1 también participa en el procesamiento de otras proteínas, por lo que estos medicamentos pueden tener efectos no deseados que limiten su uso.
La terapia génica es otro enfoque prometedor para atacar el A 42 en la EA. Al administrar genes que codifican enzimas u otras proteínas que promueven la eliminación o degradación de A 42, la terapia génica podría reducir potencialmente la formación de placas amiloides y retardar la progresión de la EA. Sin embargo, la terapia génica aún se encuentra en sus primeras etapas de desarrollo y existen muchos desafíos técnicos y éticos que deben abordarse antes de que pueda usarse ampliamente en la práctica clínica.
Proceso de preparación
Selección de materia prima
La harina de soja o la proteína aislada de soja no transgénica de alta-calidad- del norte se utiliza principalmente como materia prima en China. Si se utiliza harina de soja como materia prima, es necesario eliminar todos los componentes proteicos mediante disolución alcalina y precipitación ácida, y mejorar la pureza de la proteína del sustrato para garantizar el contenido de proteína y péptido del producto péptido de soja; Se debe seleccionar como materia prima aislado de proteína de soja con alto contenido de proteínas, bajo contenido de cenizas y buena dispersión.
Proceso de pretratamiento
Antes de la enzimólisis, el sustrato se desnaturaliza adecuadamente por medios físicos (alta temperatura, alta presión, ultrasonido, etc.) para liberar el sitio de restricción, proporcionando una base para una enzimólisis eficiente posterior. En la actualidad, el proceso de pretratamiento común para la preparación de péptidos de soja en China es el siguiente: agregar una proporción adecuada de agua purificada (agua pura, agua blanda, etc.) según la cantidad de sustrato, y mediante cizallamiento, agitación y otros tratamientos para lograr una dispersión uniforme, y se puede calentar a 80-100 grados durante 5-30 minutos. Por un lado, puede desempeñar un papel de esterilización para reducir la corrupción microbiana durante la posterior reacción de hidrólisis enzimática a largo plazo; por otro lado, puede desnaturalizar adecuadamente el sustrato y luego cortar en frío a la temperatura de hidrólisis enzimática inicial.
Control del proceso de hidrólisis enzimática.
Los parámetros del proceso en el proceso de hidrólisis enzimática incluyen principalmente la selección de enzima, la cantidad de enzima, el método de hidrólisis enzimática, la temperatura de hidrólisis enzimática, el valor de pH, la determinación del punto final de la hidrólisis enzimática y la inactivación de la enzima.
La selección de enzimas es crucial para la eficiencia de la hidrólisis enzimática, la calidad de los péptidos de soja (segmento peptídico, composición de aminoácidos, sabor, etc.) y el rendimiento. Por lo general, se utilizan diversas combinaciones de enzimas para garantizar la eficacia de la hidrólisis enzimática.
Tenga en cuenta que la enzima utilizada debe ser la proteasa comestible especificada en GB2760.
Los métodos enzimáticos incluyen la enzimólisis sincrónica, la enzimólisis paso-a-paso y el reactor enzimático de membrana.
La selección de la temperatura de enzimólisis y el valor de pH depende de la temperatura de acción apropiada y del valor de pH de cada enzima en la combinación de enzimas.
Separación y refinación
El hidrolizado enzimático después de la inactivación de la enzima es un sistema mixto que contiene proteínas macromoleculares, polipéptidos, oligopéptidos, aminoácidos y otros componentes no-proteicos (almidón, azúcar, grasa, sal, etc.). Es necesario separar y eliminar otros componentes para lograr el propósito de enriquecer los péptidos de soja. El proceso de separación del hidrolizado de proteasa de soja suele incluir dos etapas: separación del crudo y refinación. El proceso de separación gruesa generalmente utiliza un separador centrífugo o filtración a presión para eliminar componentes de gran peso molecular, como proteínas, almidón, grasas, etc., para obtener una parte líquida más clara, que proporciona una base para el proceso de refinación; El proceso de refinación consiste en eliminar aún más otros componentes, como péptidos y proteínas de alto peso molecular, aminoácidos, pigmentos, olores, grasas, sal, etc., mediante un filtro fino o separación por adsorción (adsorción selectiva de carbón activado u otros adsorbentes) o separación por membrana (microfiltración, ultrafiltración, nanofiltración) para obtener una solución de péptido de soja clara y transparente.
Concentración
El proceso de concentración aumenta principalmente el contenido sólido del líquido de péptido de soja refinado al 20% - 45%, para mejorar la eficiencia del secado posterior, ahorrar energía y reducir el consumo. Los métodos comunes de concentración incluyen la concentración por separación por membrana y la concentración por evaporación.
Esterilización
El proceso de esterilización consiste principalmente en matar los microorganismos en la solución de péptidos de soja. Para garantizar la calidad del producto, generalmente se utiliza el método de esterilización a temperatura ultra-alta.
Granulación seca
Se obtiene un 42 o gránulo a través de la torre de secado por aspersión (centrífuga, tipo presión) combinada con el granulador para controlar la densidad del producto.
Embalaje e inspección
El envasado de péptidos de soja debe operarse en una sala limpia con control de temperatura y humedad (generalmente se requieren más de 100000 niveles). El embalaje interior suele ser de 2 capas y utiliza una película compuesta de calidad alimentaria-, y el embalaje exterior es una caja y un barril. Debido a la introducción de sustancias extrañas en el proceso de producción (como hierro, acero inoxidable, otras sustancias extrañas, etc.), generalmente es necesario utilizar máquinas de rayos X-o detectores de metales para la detección de metales para reducir el riesgo de sustancias extrañas en los productos de péptidos de soja.
Beta-amiloide (1-42) humana, también conocido como A (1-42) o péptido beta amiloide (1-42), es un fragmento peptídico clave implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). Es un producto de la escisión proteolítica de la proteína precursora de amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana ampliamente expresada en neuronas y otros tipos de células.
Este péptido específico consta de 42 aminoácidos, derivados de la escisión secuencial de APP por la -secretasa (BACE1) y la -secretasa. A diferencia de su homólogo más corto, A (1-40), A (1-42) es más hidrófobo y propenso a la agregación, formando oligómeros, fibrillas y, finalmente, placas amiloides en el cerebro. Estas placas son un sello distintivo de la EA y contribuyen a la disfunción neuronal y la muerte.
El proceso de agregación de A (1-42) es complejo e implica varios cambios conformacionales e interacciones con otras biomoléculas. Se cree que estos agregados alteran la función sináptica, inducen estrés oxidativo y promueven la inflamación, lo que provoca deterioro cognitivo y pérdida de memoria.
La investigación sobre el papel de A (1-}42) en la EA ha intensificado los esfuerzos para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a su producción, agregación o eliminación. Estos incluyen inhibidores de - y -secretasa, inmunoterapias destinadas a reducir la carga de placa y moléculas que estabilizan o alteran estados oligoméricos específicos de A (1-42). Comprender los mecanismos subyacentes a la toxicidad y agregación del A (1-42) sigue siendo crucial para avanzar en los tratamientos y, en última instancia, encontrar una cura para la enfermedad de Alzheimer.
Es una molécula paradójica: impulsora de la neurodegeneración en su forma agregada y guardiana de la salud neuronal en su estado monomérico. Los avances en crio-EM, desarrollo de biomarcadores e inmunoterapia han transformado nuestra comprensión de las funciones del A 42 en la EA, pero aún persisten desafíos para traducir los hallazgos preclínicos en tratamientos efectivos. Las investigaciones futuras deben conciliar la dualidad del A 42, aprovechar los conocimientos estructurales para el diseño de fármacos e integrar enfoques personalizados para combatir esta devastadora enfermedad.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el beta-amiloide (1-42) humano?
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Beta-amiloide (1-42) humano (-amiloide 1-42, humano) es un péptido compuesto por 42 aminoácidos y constituye el componente principal de las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Se genera mediante la escisión de la proteína precursora de amiloide (APP) por la -secretasa y la -secretasa, y sus propiedades de agregación están estrechamente relacionadas con la patogénesis de la EA.
¿Cuáles son las condiciones de almacenamiento del beta-amiloide (1-42) humano?
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Los productos liofilizados-deben almacenarse a -20 grados en condiciones protegidas de la luz-, selladas y a prueba de humedad-para que su estabilidad dure entre 6 y 12 meses. Se permite el almacenamiento a corto plazo a 4 grados durante 1-2 meses. A temperatura ambiente, el producto absorbe fácilmente la humedad e inicia la agregación; Los oligómeros pueden ser detectables en una semana, con alteraciones significativas en la actividad.
¿Cuáles son las áreas de aplicación del beta-amiloide (1-42) humano?
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Investigación sobre la enfermedad de Alzheimer: como biomarcador patológico central, se utiliza para explorar la patogénesis de la EA, la detección de fármacos y la evaluación de la eficacia.
Investigación en neurobiología: investiga el daño neuronal, la función sináptica y los mecanismos neuroinflamatorios.
Desarrollo de fármacos: sirve como objetivo para el desarrollo de fármacos anti-EA, como los que inhiben la agregación de A, promueven la eliminación de A o modulan la neuroinflamación.
Detección de biomarcadores: ayuda en el diagnóstico temprano de la EA midiendo los niveles de A 1-42 en el líquido cefalorraquídeo o en la sangre.
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