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icatibantees un fármaco peptídico sintetizado artificialmente con una fórmula molecular de C59H89N19O13S y un peso molecular con una precisión de 1304,54. El fármaco está compuesto por 18 aminoácidos, incluidos múltiples aminoácidos no naturales como D-arginina (D-Arg), tiazol alanina (Thi), D-leucina terciaria (D-Tic) y ornitina (Oic). Su disposición única de aminoácidos le confiere una actividad biológica especial, como la introducción de impedimento estérico modificando los aminoácidos para mejorar la especificidad de unión con los receptores diana.
formulario de productos
Icatibant COA
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| Certificado de Análisis | ||
| nombre compuesto | icatibante | |
| Calificación | Grado farmacéutico | |
| No. CAS | 130308-48-4 | |
| Cantidad | 78g | |
| Estándar de embalaje | Bolsa de PE+bolsa de aluminio | |
| Fabricante | Tecnología Co., Ltd de la floración de Shaanxi | |
| Lote No. | 202601090056 | |
| MFG | 9 de enero de 2026 | |
| EXP | 8 de enero de 2029 | |
| Estructura |
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| Artículo | Estándar empresarial | Resultado del análisis |
| Apariencia | Polvo blanco o casi blanco | Conformado |
| Contenido de agua | Menor o igual al 5,0% | 0.32% |
| Pérdida por secado | Menor o igual a 1,0% | 0.17% |
| Metales pesados | Pb Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. |
| Como menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Pureza (HPLC) | Mayor o igual a 99,7% | 99.8% |
| impureza única | <0.8% | 0.54% |
| Recuento microbiano total | Menor o igual a 750 ufc/g | 90 |
| E. coli | Menor o igual a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Etanol (por GC) | Menor o igual a 5000 ppm | 500 ppm |
| Almacenamiento | Almacenar en un lugar sellado, oscuro y seco a una temperatura inferior a 2-8 grados. | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Es un péptido sintético compuesto por 10 aminoácidos (fórmula molecular: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, peso molecular: 1304,5), que contiene 5 aminoácidos no naturales (como D-Tic, Hyp, Thi, etc.) en su estructura, y estas modificaciones le confieren una actividad biológica única. Su secuencia de aminoácidos es Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, donde:
D-Tic (ácido D-2,3-diaminopropiónico) y Oic (ácido octahidroindol-2-carboxílico) son aminoácidos no naturales que optimizan la capacidad de unión al receptor a través del impedimento estérico y la distribución de carga.
Hyp (hidroxiprolina) y Thi (tiazol alanina) mejoran su afinidad por los receptores a través de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas.
Los residuos de arginina imitan la estructura C-terminal de la bradicinina y forman un puente salino con la bolsa ácida del receptor B ₂.
Estructura terciaria: se pliega en una conformación tridimensional-específica mediante interacciones hidrofóbicas entre cadenas laterales de aminoácidos y enlaces iónicos y de hidrógeno, lo que la hace altamente complementaria al sitio de unión del receptor B ₂. Su afinidad (Ki=0.798 nM) es similar a la de la bradiquinina (Ki=0.3 nM) y puede resistir la degradación por la bradicinina liasa. Su eficacia es 2-3 veces mayor que la de los antagonistas anteriores (como Hoe 140).
icatibantees un antagonista selectivo sintético del receptor de bradicinina B2 y un agente terapéutico dirigido a base de péptidos-. Está indicado principalmente para los ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) y también sirve como fármaco clínico específico para regular las reacciones patológicas mediadas por bradicinina-. Su mecanismo de acción radica en el bloqueo preciso de la vía de señalización de la bradicinina, que inhibe fundamentalmente una serie de daños patológicos provocados por los ataques de AEH.
La patogénesis principal del angioedema hereditario se debe a una deficiencia funcional o una cantidad insuficiente de inhibidor de la esterasa C1 en los pacientes. Como factor regulador clave de la vía de la calicreína-bradicinina en el cuerpo humano, la función anormal de este inhibidor conduce a una activación excesiva de la calicreína plasmática. La calicreína sobreactivada cataliza continuamente la escisión del cininógeno de alto-peso molecular-para generar grandes cantidades de bradicinina activa, lo que desencadena una variedad de manifestaciones clínicas típicas.
Como potente péptido inflamatorio y vasoactivo, la bradiquinina ejerce efectos fisiológicos y patológicos principalmente al unirse y activar los receptores de bradiquinina B2 en la membrana celular. Ampliamente distribuidos en las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso de las vías respiratorias, las células de la mucosa gastrointestinal y las células del tejido de la piel, los receptores B2 actúan como objetivos centrales que median el edema, el dolor y la inflamación. En condiciones fisiológicas normales, la activación transitoria de los receptores B2 por la bradicinina participa en procesos fisiológicos como la regulación vascular y el control de la microcirculación local. Sin embargo, durante los ataques agudos de AEH, la bradicinina se acumula excesivamente de forma persistente, sobreactiva los receptores B2 e inicia reacciones patológicas en cascada.
Por un lado, la activación del receptor B2 amplía los espacios entre las células endoteliales vasculares y aumenta notablemente la permeabilidad capilar. Un gran volumen de líquido intravascular se extravasa hacia los espacios intersticiales debajo de la piel y las membranas mucosas, lo que produce un edema localizado que ocurre comúnmente en la cara, las extremidades, la faringe y el tracto gastrointestinal. El edema faríngeo puede causar obstrucción de las vías respiratorias e incluso poner en peligro la vida-. Por otro lado, la activación sostenida del receptor estimula la liberación leve de mediadores inflamatorios locales, lo que induce dolor por distensión del tejido y sensación de ardor, así como espasmo del músculo liso. Los pacientes con edema gastrointestinal pueden presentar dolor abdominal, náuseas, vómitos y otras molestias.
Como antagonista competitivo del receptor B2, el producto comparte una alta homología estructural con la bradicinina. Puede unirse específicamente a los receptores de bradiquinina B2 de la membrana celular con una afinidad mucho mayor que la bradicinina endógena. Al unirse, el fármaco ocupa los sitios de unión al receptor sin activar las cascadas de señalización posteriores, bloqueando así de manera eficiente la unión y activación del exceso de bradiquinina endógena a los receptores y terminando la cascada patológica mediada por bradiquinina-en la fuente. El producto actúa específicamente sobre los receptores B2 y no muestra una afinidad de unión obvia por los receptores de bradicinina B1.
Dado que los receptores B1 se inducen principalmente a expresarse después de una estimulación inflamatoria crónica y no participan en la progresión de los ataques agudos de AEH, el fármaco presenta una excelente selectividad hacia el objetivo y minimiza los efectos -fuera del objetivo.
Después de la administración, el producto revierte rápidamente la hiperpermeabilidad vascular inducida por la bradiquinina-, detiene la exudación continua de líquido en el intersticio del tejido y detiene la progresión del edema, al tiempo que alivia el espasmo del músculo liso y el dolor inflamatorio local.
Los estudios clínicos han demostrado que el fármaco puede bloquear las vías de señalización anormales decenas de minutos después de la dosificación, resolver gradualmente el edema establecido y aliviar rápidamente los síntomas de los ataques agudos. Además, el producto no afecta la función básica del inhibidor de la esterasa C1 ni inhibe la actividad de la calicreína. Solo ataca y bloquea las vías patológicas posteriores sin interferir con la coagulación sanguínea normal, la fibrinólisis y la regulación básica de la microcirculación en el cuerpo. Con un mecanismo de acción preciso y seguro dirigido a los principales vínculos patológicos de los ataques agudos de AEH, el producto es actualmente uno de los principales fármacos clínicos para el tratamiento sintomático de los episodios agudos de AEH.
Farmacocinética
La inyección subcutánea es la vía de administración clínica convencional deicatibante. Esta ruta coincide con las propiedades fisicoquímicas del fármaco y ofrece perfiles farmacocinéticos estables con baja variabilidad inter-individual, lo que satisface las demandas de tratamiento para los ataques agudos de AEH en pacientes adultos.
El producto se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad extremadamente alta después de la inyección subcutánea. Después de una dosis única estándar de 30 mg, su biodisponibilidad absoluta alcanza el 97% sin casi ninguna pérdida de absorción. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 30 minutos después-de la administración, lo que permite efectos farmacológicos rápidos y satisface las necesidades de tratamiento de emergencia de ataques agudos.
El fármaco tiene un volumen de distribución moderado in vivo, con un volumen de distribución medio en estado estacionario-de 29,0 ± 8,7 L. Puede penetrar lo suficiente en lesiones edematosas como la piel y las membranas mucosas para mantener concentraciones locales efectivas del fármaco.
Su tasa de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 44%, lo que representa una capacidad de unión moderada. La abundante fracción libre del fármaco garantiza un antagonismo estable del receptor y la eficacia del fármaco no se verá comprometida por la unión a proteínas saturadas.
En términos de metabolismo, el producto no es metabolizado por el sistema enzimático hepático citocromo P450. Se degrada principalmente en metabolitos de moléculas pequeñas-inactivas mediante proteasas endógenas, lo que evita eficazmente las interacciones farmacológicas-relacionadas con las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos-. Esta característica lo hace adecuado para pacientes con comorbilidades subyacentes que requieren medicación combinada.
El producto muestra perfiles de aclaramiento in vivo consistentes, con un aclaramiento plasmático medio de 245 ± 58 ml/min y una vida media de eliminación de aproximadamente 1,4 ± 0,4 horas. Sus tasas metabólicas y de eliminación son estables y no presentan riesgo de acumulación de fármaco. El riñón sirve como vía de excreción principal: más del 90% del fármaco se excreta en la orina en forma de metabolitos inactivos, mientras que menos del 10% se elimina a través de los riñones como compuesto original.
Entre las poblaciones especiales, los pacientes de edad avanzada muestran una ligera disminución en la eliminación del fármaco y un leve aumento en la exposición al fármaco. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal de leve a moderada, mientras que se recomienda un uso cauteloso en aquellos con disfunción hepática o renal grave. En general, el producto posee una estabilidad farmacocinética favorable.
Su síntesis química requiere tecnología de síntesis de péptidos en fase sólida-(SPPS), con pasos centrales que incluyen la selección del portador de resina, el acoplamiento de aminoácidos, la escisión y la purificación.
1. Diseño de ruta sintética: extensión gradual desde el extremo C-al extremo N-
La síntesis sigue la estrategia clásica de síntesis de péptidos - acoplando aminoácidos uno por uno desde el extremo C- (terminal carboxilo) al extremo N- (terminal amino). Los pasos específicos son los siguientes:
Selección de soporte de resina
La resina Wang o resina HMP comúnmente utilizada contiene grupos hidroxilo activos en su superficie, que pueden formar enlaces éster con los grupos carboxilo de los aminoácidos para lograr el anclaje en fase sólida-de las cadenas polipeptídicas. Por ejemplo, una determinada patente utiliza resina Wang Fmoc Arg (NO ₂) - con un grado de sustitución de 0,8 mmol/g como portador de partida y fija el primer aminoácido (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) en la resina mediante una reacción de esterificación.
Eliminación del grupo protector Fmoc.
Trate la resina con una solución de piperidina/DMF al 20 % para eliminar el grupo protector Fmoc en el extremo N-de los aminoácidos y exponer los grupos amino activos. Por ejemplo, durante el proceso de síntesis, es necesario garantizar la eliminación completa de los grupos Fmoc mediante 10 pasos repetidos de "reacción de disolución con agitación".
Acoplamiento de aminoácidos uno a uno.
Conjugar aminoácidos protegidos en secuencia, generalmente utilizando el sistema HBTU/HOBt/DIPEA como reactivo de acoplamiento. Por ejemplo, en la síntesis de resina etibant,icatibantees necesario acoplar secuencialmente Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, etc. Después de cada acoplamiento, el punto final de la reacción debe detectarse utilizando el método de la cetona indeno para garantizar que la eficiencia del acoplamiento sea superior al 99%.
Cracking y desprotección
Después de completar todos los conjugados de aminoácidos, el péptido se escindió de la resina usando una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA) y tampón de lisis (TFA/fenol/TIS/agua=95:2,5:0,5), mientras se eliminaban los grupos protectores de la cadena lateral (como tBu, Pbf, etc.). Por ejemplo, en un método determinado, se hacen reaccionar 130,1 g de resina etibant Wang a 15 grados durante 3 horas y, después del craqueo, se obtienen 80,2 g de producto bruto con una pureza del 55,0 %.
2. Tecnología clave: introducción precisa de aminoácidos no naturales
La estructura contiene múltiples aminoácidos no naturales, y su síntesis requiere resolver las siguientes dificultades técnicas:
Introducción de D-Tic
D-Tic (ácido octahidroindol-2-carboxílico) es un aminoácido cíclico rígido y su introducción requiere condiciones de acoplamiento especiales. Por ejemplo, una determinada patente utiliza fragmentos de dipéptido Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH para el acoplamiento, lo que reduce significativamente la generación de impurezas peptídicas faltantes (como des-D-Tic-etibant).
Este es el control estereoscópico
Thi (tiazol alanina) contiene átomos de azufre y es propenso a la racemización. Al optimizar los reactivos de acoplamiento (como DIC/HOBt) y la temperatura de reacción (temperatura ambiente), las impurezas racémicas (como D-Thi-ertiban) se pueden controlar por debajo del 0,03 %.
Protección de cadena lateral Arg
La cadena lateral de la arginina contiene grupos guanidina y debe protegerse con grupos Pbf o NO ₂. Por ejemplo, en el proceso de síntesis, el uso de Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp como último aminoácido puede reducir la generación de impurezas peptídicas faltantes (como des-D-Arg-ertiban).
3. Estrategia de optimización: mejorar el rendimiento y la pureza
Estrategia de fragmento de dipéptido
La síntesis previa de fragmentos de dipéptidos (como Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) de dos aminoácidos adyacentes puede reducir las impurezas peptídicas faltantes en el paso de acoplamiento. Por ejemplo, cierto método reduce el contenido total de impurezas del 8,2% al 1,5% mediante el uso de fragmentos de dipéptidos.
Optimización de las condiciones de craqueo.
Ajustar la composición de la solución de craqueo (como aumentar la proporción de fenol) y el tiempo de reacción puede mejorar la pureza del producto crudo. Por ejemplo, una determinada patente utiliza una solución de craqueo con TFA/fenol/TIS/agua=92.5:2,5:2,5 para aumentar la pureza del producto crudo del 55,0 % al 81,7 %.
Innovación en Proceso de Purificación
Purificación mediante cromatografía de fase inversa en dos-pasos: el primer paso utiliza una elución en gradiente de acetonitrilo con solución de acetato de amonio al 0,15%, lo que da como resultado una pureza superior al 99,5% de etibant. Por ejemplo, cierto método aumenta el rendimiento del 55,2 % al 75 % mediante una purificación en dos-pasos.
4. Aplicación industrial: equilibrio entre costes y eficiencia
Sustitución y reciclaje de resinas.
El desarrollo de portadores de resina de bajo coste- (como copolímeros de poliestireno y polietilenglicol) puede reducir los costes de las materias primas. Por ejemplo, cierta patente utiliza resina reciclable, lo que reduce el costo de un solo lote en un 30%.
Tecnología de síntesis de flujo continuo.
Introducir microrreactores o reactores de lecho fijo para conseguir una producción continua de acoplamiento de aminoácidos y acortar el ciclo de síntesis. Por ejemplo, una determinada empresa ha acortado el tiempo de síntesis de un solo lote de 72 horas a 24 horas mediante tecnología de flujo continuo.
Proceso químico verde
Utilice disolventes de baja toxicidad (como acetato de etilo en lugar de diclorometano) y catalizadores (como acoplamiento catalizado por enzimas) para reducir la contaminación ambiental. Por ejemplo, un estudio utilizó un acoplamiento catalizado por lipasa para reducir el uso de disolventes en un 50 %.
La síntesis química del producto requiere tecnología de síntesis de péptidos en fase sólida-, que se centra en la introducción precisa de aminoácidos no naturales, la optimización de las condiciones de escisión y la innovación de los procesos de purificación.
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