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Bioglutida NA-931, En el campo del tratamiento de enfermedades metabólicas, la obesidad y la diabetes tipo 2 se han convertido en un desafío de salud pública mundial. Según la Organización Mundial de la Salud, más de 650 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por la obesidad y se espera que el número de personas con sobrepeso u obesidad supere los 4 mil millones para 2035. Los métodos de tratamiento tradicionales son difíciles de satisfacer las necesidades clínicas debido a la eficacia limitada y el escaso cumplimiento por parte de los pacientes, y el desarrollo de agonistas multi-objetivos y formulaciones orales se está convirtiendo en una dirección clave para superar los cuellos de botella. En este contexto, Bioglutida (NA-931) desarrollada por Biomed Industries se ha convertido en un foco en el campo del tratamiento de enfermedades metabólicas debido a su mecanismo único de activación del receptor cuádruple y las ventajas de la administración oral.
1. Denominación y clasificación de medicamentos
La bioglutida (NA-931) es un fármaco de molécula pequeña que pertenece a la clase de agonistas del receptor cuádruple oral. Sus objetivos incluyen el receptor de glucagón (GCGR), el receptor de somatostatina gástrica (GIPR), el receptor del péptido{8}}1 similar al glucagón (GLP-1R) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R). Este fármaco es desarrollado de forma independiente por Biomed Industries y tiene como objetivo lograr una regulación metabólica más eficiente a través de efectos sinérgicos de múltiples objetivos.
2. Antecedentes e importancia de la investigación y el desarrollo
Los medicamentos tradicionales para el tratamiento de enfermedades metabólicas se centran principalmente en objetivos únicos, como los agonistas del receptor GLP-1 (como la semaglutida), que tienen efectos significativos en la reducción del azúcar en sangre y el peso, pero el uso a largo plazo-puede provocar efectos secundarios como pérdida muscular y reacciones gastrointestinales. Además, el método de administración por inyección limita el cumplimiento por parte del paciente, especialmente en aquellos que temen a las agujas o requieren un tratamiento a largo plazo. El desarrollo de Bioglutida se basa en los siguientes supuestos científicos:
Sinergia multiobjetivo:
Al activar simultáneamente GCGR, GIPR, GLP-1R e IGF-1R, se simulan los efectos fisiológicos de múltiples hormonas metabólicas para lograr un equilibrio entre el metabolismo energético, la regulación del apetito, la descomposición de la axunge y la protección muscular.
Ventajas de la administración oral:
La estructura de molécula pequeña supera las limitaciones de biodisponibilidad oral de los fármacos peptídicos tradicionales, mejorando la aceptación del paciente y la continuidad del tratamiento.
3. Hitos de I+D
Se lanzará el ensayo clínico de fase I (NCT06615700) para evaluar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la farmacodinamia (PD) de dosis incrementales únicas o múltiples en pacientes con sobrepeso/obesidad y diabetes tipo 2.
Lanzar el ensayo clínico de fase II (NCT06564753) para evaluar la seguridad y eficacia de un tratamiento de 13 semanas para pacientes obesos o con sobrepeso con complicaciones metabólicas.
Lanzar el ensayo de terapia combinada de fase II/III (NCT06732245) para explorar la eficacia de la combinación de bioglutida y tirzepatida en pacientes obesos.
Los datos principales de la Fase II se publicarán en la conferencia científica de la ADA (Asociación Estadounidense de Diabetes), y mostrarán un efecto de reducción de peso significativo y una buena seguridad.
Se divulgarán más datos detallados en la reunión de la EASD (Asociación Europea para la Investigación de la Diabetes) para confirmar su potencial como fármaco candidato para el tratamiento de la obesidad.
Bioglutida NA-931(en lo sucesivo denominado NA-931) es un agonista oral del receptor cuádruple de molécula pequeña que forma un efecto sinérgico de múltiples -objetivos en la regulación metabólica al activar simultáneamente el receptor de glucagón (GCGR), el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R), el receptor del péptido inhibidor gástrico (GIPR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). Su mecanismo de acción se puede descomponer en los siguientes cuatro módulos principales:
NA-931 activa los receptores GLP-1 en el núcleo arqueado hipotalámico, lo que desencadena dos vías de señalización neuronal: Señal de saciedad mejorada: activa las neuronas pro melanocortinoproteína (POMC), promueve la liberación de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (- MSH), activa el receptor de melanocortina-4 (MC4R), inhibe el neuropéptido Y (NPY)/proteína asociada al agutí (AgRP) actividad neuronal, reduciendo así el hambre.
Regulación de la motilidad gastrointestinal: retrasa la tasa de vaciado gástrico, prolonga el tiempo de retención de alimentos en el estómago y suprime la conducta alimentaria a través de la retroalimentación de los mecanorreceptores. Simultáneamente inhibe el peristaltismo intestinal y reduce la tasa de absorción de nutrientes.
Los efectos periféricos incluyen:
Protección de la matriz beta pancreática: estimula la secreción de insulina de manera dependiente de la concentración de glucosa mientras inhibe la secreción de glucagón, mejorando la resistencia a la insulina.
Inhibición de la degradación de Axunge: inhibe la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL) a través de la vía cAMP PKA, lo que reduce la movilización de Axunge.
La activación de GIPR produce efectos metabólicos duales:
Regulación del tejido adiposo:
Tejido adiposo blanco: regula positivamente la secreción de adiponectina, mejora la oxidación del ácido axunge e inhibe la actividad de la enzima lipolítica.
Tejido adiposo pardo: activa la expresión de la proteína desacopladora-1 (UCP1) y promueve el metabolismo termogénico.
Regulación de la función de los islotes pancreáticos:
El GLP-1 sinérgico mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS).
Inhibe la apoptosis de la matriz beta y promueve la proliferación de la matriz beta.
Los datos clínicos muestran que la activación de GIPR puede reducir las fluctuaciones posprandiales de glucosa en sangre en un 37% y disminuir la síntesis de triglicéridos en el hígado en un 28%.
Activación del GCGR: mejora del consumo de energía
La activación de los receptores de glucagón desencadena las siguientes vías metabólicas:
Conversión metabólica del hígado:
Activa la vía cAMP PKA CREB y regula positivamente la expresión de enzimas gluconeogénicas clave (PEPCK, G6Pasa).
Promueve la oxidación del ácido beta axunge y aumenta la producción de cuerpos cetónicos.
Movilización de energía de todo el cuerpo:
Estimula el sistema nervioso simpático y aumenta la tasa metabólica basal (TMB) entre un 12% y un 15%.
Promueve la captación de glucosa en el tejido muscular y mejora la sensibilidad a la insulina.
Vale la pena señalar que NA-931 puede contrarrestar la descomposición de las proteínas musculares que puede ser causada por la activación de GCGR a través de los efectos metabólicos sintéticos generados por la activación de IGF-1R. En un ensayo clínico de 12 semanas, el grupo de tratamiento solo experimentó una disminución del 1,2% en la masa corporal magra, significativamente mejor que los medicamentos tradicionales GLP-1 (con una disminución promedio del 3,8%).
La activación del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina- produce un triple mecanismo de protección:
Metabolismo de síntesis muscular:
Promueve la síntesis de proteínas a través de la vía PI3K Akt mTOR e inhibe la degradación de proteínas mediada por el sistema de proteasoma de ubiquitina (UPS).
Aumenta la activación de las matrices satélites musculares y favorece la regeneración de las fibras musculares.
Flexibilidad metabólica mejorada:
Regula al alza la expresión de genes clave implicados en la biogénesis mitocondrial (PGC-1, TFAM).
Mejora la actividad del sistema de oxidasa ácida axunge y mejora la eficiencia de la utilización muscular de los lípidos.
Regulación del metabolismo óseo:
Promueve la diferenciación de osteoblastos, inhibe la actividad de los osteoclastos y mantiene la densidad ósea.
En el grupo de dosis de 150 mg, la activación del IGF-1R aumentó el índice de masa muscular (IMS) en 0,8 kg/m² y la densidad mineral ósea (DMO) en un 1,7 %, previniendo eficazmente la sarcopenia y la osteoporosis durante la reducción de peso.
NA-931 logra una mejora exponencial de la regulación metabólica a través de los siguientes mecanismos:
Diálogo de cruce de ruta de señal:
La señal de AMPc activada por GLP-1R puede mejorar la secreción de adiponectina mediada por GIPR.
La vía AMPK activada por GCGR puede amplificar la señal mTORC1 de IGF-1R.
Distribución de especificidad organizacional:
La alta expresión de GCGR en el hígado prioriza la respuesta a las necesidades de movilización de energía.
Las matrices beta pancreáticas expresan altamente GLP-1 R/GIPR, que regula con precisión la secreción de insulina.
La alta expresión de IGF-1R en el tejido muscular mantiene la homeostasis de las proteínas.
Optimización dinámica del tiempo:
La activación de GLP-1R conduce a una rápida inhibición de la alimentación (en 30 minutos).
La activación de GIPR regula el metabolismo posprandial (2-4 horas).
La activación de GCGR/IGF-1R conduce a una mejora metabólica continua durante 24 horas.
Seguridad: ventajas y desafíos del diseño de objetivos múltiples
La incidencia de eventos adversos gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos) deBioglutida NA-931es significativamente menor que el de los agonistas tradicionales del receptor GLP-1 (como 30% -40% de semaglutida). En el ensayo de Fase II, la incidencia de náuseas y diarrea en el grupo de dosis alta fue del 7,3% y del 6,3%, las cuales fueron leves y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento. Esto puede beneficiarse de:
Estrategia de aumento de dosis: los ensayos de fase I adoptan un diseño de aumento de dosis única o múltiple para establecer gradualmente la tolerancia.
Sinergia multiobjetivo: la activación de GIPR puede inhibir las reacciones gastrointestinales causadas por la activación excesiva de GLP-1R, mientras que la activación de GCGR e IGF-1R dispersa aún más el estrés regulador metabólico.
Los medicamentos tradicionales para reducir peso a menudo conducen a la pérdida de masa muscular, mientras que Bioglutide logra el objetivo de "reducir peso sin pérdida de masa muscular" activando el IGF-1R. En el ensayo de Fase II, el grupo de dosis alta mantuvo una masa corporal magra estable (con una ligera disminución en el grupo de placebo) y la prueba DXA no mostró cambios significativos en la masa muscular. Esta característica es particularmente importante para los pacientes ancianos obesos, ya que puede reducir el riesgo de caídas y la incidencia de fracturas.
El diseño multi-objetivo de Bioglutide puede equilibrar la regulación de la glucosa en sangre:
Bajo riesgo de hipoglucemia: El efecto promotor de la secreción de insulina de GLP-1R y GIPR depende de la glucosa y solo se activa cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, evitando la hipoglucemia.
El riesgo de hiperglucemia es controlable: la activación de GCGR mantiene los niveles de glucosa en sangre a través de la gluconeogénesis durante la hipoglucemia, pero los efectos sensibilizadores a la insulina de IGF-1R y GLP-1R pueden inhibir la hiperglucemia causada por una activación excesiva de GCGR.
Aunque los ensayos-a corto plazo no han informado problemas de seguridad graves, el uso a largo plazo-de agonistas multi-objetivos todavía requiere atención:
Desensibilización del receptor: la activación a largo plazo puede provocar una regulación negativa del receptor, lo que afecta la eficacia terapéutica.
Trastorno metabólico: la sobreactivación de IGF-1R puede aumentar el riesgo de cáncer de mama y de próstata (se necesita más investigación).
Efectos cardiovasculares: aunque los ensayos de fase II han demostrado mejoras en la presión arterial y los lípidos en sangre, los resultados cardiovasculares a largo plazo-es necesario ser validados por los ensayos de fase III.
Potencial de mercado de la obesidad y la diabetes tipo 2
Se espera que el mercado mundial de medicamentos contra la obesidad crezca de 50 mil millones de dólares en 2025 a 100 mil millones de dólares en 2030, con una tasa de crecimiento anual compuesta del 15%. El mercado de la diabetes tipo 2 también mantuvo un crecimiento constante, alcanzando los 80 mil millones de dólares estadounidenses en 2025. Se espera que la bioglutida, con su administración oral y sus ventajas multi-objetivos, ocupe participación de mercado en las siguientes áreas:
Tratamiento de la obesidad:
Como medicamento de primera-línea, puede reemplazar algunas preparaciones inyectables (como la semaglutida y la ticacetamida).
Diabetes tipo 2:
Como fármaco de tratamiento combinado, se utiliza en combinación con metformina, inhibidor de SGLT-2, etc. para mejorar el control de la glucosa en sangre y el control del peso.
Síndrome metabólico:
Proporcionar planes de tratamiento integrales para comorbilidades como hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia.
Estrategia de Comercialización
Biomed Industries planea adoptar las siguientes estrategias para promover la comercialización de Bioglutida:
Precios diferenciados:
Tiene un precio más bajo que las formulaciones inyectables y más alto que el GLP-1RA oral único, lo que destaca la rentabilidad.
Ampliación de indicaciones:
Dar prioridad al desarrollo de indicaciones de obesidad y diabetes tipo 2, y luego explorar indicaciones potenciales como la esteatohepatitis no-alcohólica (NASH) y la enfermedad de Alzheimer.
Colaboración y Autorización:
Colaborar con grandes empresas farmacéuticas para acelerar la penetración en el mercado a través de sus redes de ventas.
Bioglutida NA-931, como el primer agonista oral del receptor cuádruple del mundo, logra avances multidimensionales en la regulación metabólica al activar sinérgicamente GCGR, GIPR, GLP-1R e IGF-1R. Los datos del ensayo clínico de fase II confirman sus importantes ventajas en la reducción de peso, el control de la glucosa en sangre y la protección muscular, con buena seguridad. Aunque la eficacia y seguridad a largo plazo aún necesitan mayor verificación, Bioglutide ha demostrado tener potencial para convertirse en un "cambio de juego" en el campo del tratamiento de enfermedades metabólicas. Con la promoción del ensayo de Fase III y la implementación de una estrategia de comercialización, se espera que Bioglutide proporcione opciones de tratamiento más seguras, efectivas y convenientes para pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 en todo el mundo, y redefina los estándares de tratamiento para las enfermedades metabólicas.
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