tropinonaes un alcaloide de tropano, es un alcaloide que se utiliza como intermedio para la síntesis de atropina. Cristales o polvos cristalinos de color amarillo pálido a marrón, cristales aciculares (gasolina), utilizados como intermediarios en la síntesis de sulfato de atropina. Es una molécula alcaloide que vale la pena mencionar en la historia de la síntesis orgánica. El compuesto reacciona con carbonato de dimetilo en presencia de una base para formar 2-metoxicarboniltropionato, que luego se hidrogena en presencia de níquel Raney para formar dicarboxilato de metilo. Finalmente, en presencia de piridina, el metacrilato de metilo reacciona con el cloruro de benzoílo para obtener cocaína.
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Fórmula química |
C8H13NO |
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Masa exacta |
139 |
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Peso molecular |
139 |
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m/z |
139 (100.0%), 140 (8.7% |
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Análisis elemental |
C, 69.03; H, 9.41; N, 10.06; O, 11.49 |
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Síntesis total:
Willstätter completó la primera síntesis total de tropidona en 1901.
Wilstedt (ganador del Premio Nobel de Química en 1915) utilizó ciclohexanona como material de partida. Aunque el rendimiento de cada paso de la ruta fue alto, el rendimiento total se redujo considerablemente, sólo un 0,75%, debido a muchos pasos. Por supuesto, ha sido una gran contribución al desarrollo de la química sintética orgánica sintetizar artificialmente compuestos tan complejos a principios del siglo XX. Este es uno de los eventos importantes en la etapa inicial del ensamblaje de productos naturales complejos en el laboratorio. El ensamblaje exitoso de esta molécula natural bastante compleja es el pico de la síntesis orgánica en el período clásico, marcando el nacimiento de la síntesis total de múltiples-pasos.
Antes de la síntesis de tropina, Willstätter sintetizó con éxito cocaína con tropina como materia prima por primera vez en 1898 y aclaró la estructura de la cocaína.
En 1917, Robert Robinson creó un método sintético breve de tropina. Este método es una de las rutas clásicas en síntesis orgánica.tropinonase sintetizó a partir de succinal, metilamina y ácido 3-oxoglutárico con estructura simple mediante la reacción de Mannich en tres pasos (reacción en un recipiente) en condiciones biónicas, y el rendimiento alcanzó el 17%, que puede superar el 90% después de la mejora.
El mecanismo de reacción es:
Adición nucleofílica de amina primaria a aldehído, seguida de deshidratación para formar imina;
La adición nucleofílica de moléculas de imina construye el primer anillo;
La reacción intermolecular de Mannich entre el anión 3-enol y el ion dicarboxilato de acetona;
Después de la deshidratación se formaron un nuevo anión enol y una nueva imina;
Reacción de Mannich intramolecular, formando el segundo anillo;
Retire dos grupos carboxilo para formar el compuesto.
Biosíntesis:
En el cuerpo, los derivados utilizados para construir el sistema de anillos de la cocaína se sintetizan a partir de L-glutamina o L-arginina. En primer lugar, estos dos aminoácidos se someten a una reducción o descarboxilación del carbonilo para producir L-ornitina, que luego se somete a una descarboxilación para producir putrescina. Luego, SAM metila un átomo de nitrógeno de la putrescina, produciendo N-metilputrescina. La N-metilputrescina se convierte en 4-metilaminobutanal bajo la catálisis de la diaminooxidasa y se cicla al catión base de Schiff N-metil - Δ 1-pirrolina.
Posteriormente, se obtuvieron dos enantiómeros del anillo de pirrolidina sustituido con N-metil - Δ mediante condensación Clarison del catión 1-pirrolidina con acetil CoA. Sin embargo, sólo el isómero (S)- de estos dos productos puede continuar ciclándose para formar el esqueleto de la escopolamina. El producto tioéster continúa condensándose con otra molécula de acetil CoA para obtener el 4-derivado de tiosuccinato. Este último se oxida para regenerar los iones positivos de las sales de pirrolidinio y los iones negativos de los enoles. La condensación (reacción intramolecular de Mannich) ocurre entre los dos, lo que da como resultado el producto donde la posición 4 de la sustancia se reemplaza por un grupo - C (O) SCoA. Luego, el grupo tioéster se hidroliza para formar un ácido carboxílico, que luego se metila a éster metílico a través de SAM, y el doble enlace se reduce para obtener dicarboxilato de metilo bajo la acción de NADPH. Finalmente, la metilblastina se condensa con benzoil CoA a través de la vía del ácido fenilalanina cinámico para formar cocaína.
tropinona, como alcaloide de tropano, tiene una estructura molecular que consta de un esqueleto bicíclico que contiene nitrógeno- y un grupo carbonilo cetona. Sus propiedades químicas únicas lo hacen de gran valor en los campos de la medicina, la síntesis orgánica y la investigación de alcaloides.
Aplicación principal: papel clave de los intermediarios farmacéuticos
El uso más-conocido es como intermediario en la síntesis de sulfato de atropina. La atropina, como fármaco anticolinérgico clásico, se utiliza ampliamente en el tratamiento clínico de diversas enfermedades al bloquear los receptores colinérgicos de tipo M-
En el campo de la oftalmología, la atropina se utiliza para el examen y tratamiento de enfermedades oftálmicas como la iridociclitis y la queratitis dilatando las pupilas y regulando la parálisis. Al mismo tiempo, puede inhibir la progresión de la miopía y se ha convertido en un fármaco de moda para la prevención y el control de la miopía en niños. Como precursor de su síntesis, apoya directamente la producción a gran-escala de atropina.
Sistema digestivo: la atropina puede aliviar los espasmos del músculo liso en el tracto gastrointestinal y se usa para tratar enfermedades como úlceras gástricas y cólicos. Su síntesis depende del suministro estable de atropina.
Desintoxicación de emergencia: en el tratamiento de emergencia de la intoxicación por pesticidas organofosforados, la atropina antagoniza competitivamente la acetilcolina, revierte los síntomas muscarínicos y su eficiencia de síntesis afecta directamente la disponibilidad de medicamentos de emergencia.
Además, también participa en la síntesis de otros fármacos importantes:
Síntesis de cocaína: se puede convertir en cocaína mediante esterificación, hidrogenación y otras reacciones. Aunque la cocaína está estrictamente regulada debido a su naturaleza adictiva, su papel único en la anestesia local y la vasoconstricción aún la hace insustituible en entornos médicos específicos como la cirugía oftálmica. Como punto de partida de la ruta de síntesis, su pureza química y reactividad determinan directamente la calidad del producto final.
Preparación de metilblastina: la metilblastina se genera por reducción de hidrogenación, que es un precursor de varios alcaloides utilizados para estudiar los mecanismos de transmisión de neurotransmisores y desarrollar nuevos fármacos analgésicos.
Aplicaciones derivadas: moléculas modelo para la investigación de alcaloides
La estructura molecular lo convierte en un modelo ideal para la investigación de la química de alcaloides:
Investigación de síntesis total: su vía de síntesis (como la reacción de ciclación del butanal con metilamina y ácido acetonadicarboxílico) es un caso clásico en química orgánica. En 1917, Willstätter y Robinson lograron la síntesis total de NSC 118012 a través de diferentes métodos, entre los cuales la estrategia de ciclación por adición conjugada de Robinson fue pionera en un nuevo paradigma para la síntesis de alcaloides y, por lo tanto, ganó el Premio Nobel de Química en 1947.
La investigación sintética no sólo promueve el desarrollo de la teoría de la síntesis orgánica, sino que también proporciona apoyo metodológico para el análisis estructural de productos naturales complejos.
Desarrollo de derivados: la estructura bicíclica que contiene cetona carbonilo y nitrógeno-de NSC 118012 facilita la modificación química, generando varios derivados biológicamente activos:
2-metoxicarbonil-tropinona: Preparado mediante una reacción de esterificación, es un intermediario clave para la síntesis de salicilato de metilo (utilizado para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson).
Su grupo cetona carbonilo puede reducirse a alcoholes o convertirse en derivados de enol éter, ampliando aún más el espacio de diseño de moléculas bioactivas.
Compuestos de topenona oxima: generados a través de reacciones de oximación, tienen actividades antibacterianas y anti{0}}inflamatorias, y algunos derivados exhiben efectos inhibidores sobre cepas-resistentes a los medicamentos, lo que los convierte en candidatos potenciales para el desarrollo de nuevos antibióticos.
Investigación del mecanismo farmacológico: el estudio de la relación estructura-actividad de los alcaloides y sus derivados puede ayudar a revelar el mecanismo molecular de la interacción entre los alcaloides y los receptores. Por ejemplo, modificando el átomo de nitrógeno o la estructura cíclica de NSC 118012, se puede regular su afinidad por los receptores colinérgicos, proporcionando una base teórica para diseñar fármacos anticolinérgicos más selectivos.
Al adoptar juntas integradas de alto-rendimiento, la serie CRA puede aumentar el ritmo en un 25 % y la productividad puede alcanzar un nuevo pico; el algoritmo de supresión de vibración se actualiza para lograr un buen efecto anti-vibración; se admiten el -algoritmo de compensación DH de parámetros completos y el algoritmo TrueMotion, y la precisión de posicionamiento absoluta es de 0,2 ~ 0,4 mm bajo el movimiento de cambio de actitud, y el movimiento curvo es preciso y estable.
Posible dirección de la investigación: expansión de lo básico a lo clínico.
Con la fusión cruzada de la química y la medicina, los escenarios de aplicación se están extendiendo desde el campo farmacéutico tradicional a una gama más amplia de direcciones biomédicas:
Investigación en neurociencia: como molécula modelo del sistema colinérgico, puede utilizarse para estudiar la transmisión de neurotransmisores, la plasticidad sináptica y la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Al marcar los isótopos de carbono o nitrógeno de NSC 118012, se pueden rastrear sus rutas metabólicas in vivo, lo que proporciona una herramienta para estudios farmacocinéticos.
Aplicaciones de ciencia de materiales: la estructura bicíclica que contiene nitrógeno-de NSC 118012 tiene una configuración espacial única y se puede utilizar como ligando para diseñar estructuras metalorgánicas (MOF) o conjuntos supramoleculares. Este tipo de material ha mostrado aplicaciones potenciales en adsorción de gases, catálisis y administración de fármacos. Por ejemplo, los MOF modificados con NSC 118012 se pueden utilizar para la adsorción selectiva de agentes nerviosos, proporcionando nuevas estrategias de protección química.
En el ámbito de la agricultura y la protección del medio ambiente, su actividad antibacteriana la convierte en una molécula candidata para el desarrollo de pesticidas naturales. Mediante la optimización estructural, se pueden diseñar pesticidas alcaloides de baja toxicidad y fácilmente degradables para reducir la contaminación ambiental causada por pesticidas químicos. Además, la reacción de ciclación involucrada en la ruta de síntesis de NSC 118012 puede proporcionar referencias metodológicas para la conversión de biomasa y contribuir al desarrollo sostenible.
¿Cuáles son los métodos de uso y precauciones para este compuesto?
Debido a su naturaleza intermedia farmacéutica y cierta toxicidad, su uso debe limitarse estrictamente a laboratorios profesionales o entornos de producción industrial, y ser operado por profesionales con conocimientos y experiencia relevantes. El siguiente es un resumen detropinonaMétodos de uso y precauciones basados en principios generales de manipulación de productos químicos:
método de uso
Entorno profesional:
Debe utilizarse en un laboratorio bien ventilado o en un entorno de producción industrial equipado con las instalaciones de seguridad necesarias.
Protección personal:
Los operadores deben usar equipo de protección personal adecuado, como ropa protectora, guantes, máscaras antipolvo, gafas de seguridad, etc., para evitar el contacto directo entre los productos químicos y la piel, los ojos o el sistema respiratorio.
Estándares operativos:
Siga estrictamente los procedimientos operativos para evitar generar polvo o salpicaduras. Si es necesario pesar o procesar una gran cantidad de NSC 118012, se deben utilizar herramientas y equipos adecuados, como botellas medidoras, embudos, etc.
Requisitos de almacenamiento:
El compuesto debe almacenarse en un lugar fresco, seco y bien ventilado, alejado de fuentes de fuego, calor y sustancias incompatibles. Mientras tanto, es necesario asegurarse de que el recipiente esté herméticamente cerrado para evitar fugas de productos químicos.
asuntos que necesitan atención
Evite el contacto:
Evite el contacto directo con la piel, los ojos o la ropa. En caso de contacto accidental, enjuagar inmediatamente con abundante agua y buscar atención médica lo antes posible.
Seguridad contra incendios:
Este compuesto puede descomponerse y producir humos tóxicos a altas temperaturas, por lo que se debe evitar el contacto con fuentes de fuego. En caso de incendio, se deben utilizar agentes extintores apropiados para extinguir el lugar y se debe evacuar inmediatamente el lugar.
Protección ambiental:
Evite que entre en alcantarillas o cuerpos de agua para evitar la contaminación ambiental. Si es necesario eliminar residuos, se deben seguir las normas medioambientales pertinentes y encargar su eliminación a instituciones profesionales.
Monitoreo de salud:
Las personas que han estado en contacto-durante mucho tiempo con él deben someterse a controles de salud periódicos para identificar y abordar rápidamente posibles problemas de salud.
Formación en seguridad:
Los operadores deben recibir la capacitación de seguridad necesaria para comprender las propiedades, los peligros y los métodos de respuesta de emergencia del complejo para garantizar una operación segura.
Leyes y regulaciones:
Al usar, almacenar y transportar esta sustancia, se deben seguir estrictamente las leyes, regulaciones y estándares nacionales pertinentes para garantizar la legalidad y el cumplimiento.
¿Cuáles son los avances en la investigación sobre la vía biosintética de este compuesto?
El equipo de investigación del Instituto de Botánica de Kunming de la Academia de Ciencias de China ha descubierto tres policétido sintasas de tipo III, que pueden catalizar la condensación del catión N-metilpirrolina con malonil coenzima A para formar el intermediario clave para la biosíntesis del alcaloide tropinano. Este descubrimiento no solo revela el mecanismo de formación del esqueleto básico en la biosíntesis de alcaloides en este compuesto, sino que también identifica un nuevo tipo de policétido sintasa vegetal III que sintetiza selectiva y eficientemente tricarbonilglutarato, sentando las bases para la producción heteróloga de fármacos hiosciamina basados en biología sintética.
La investigación ha demostrado que este compuesto es el primer intermediario en la biosíntesis de alcaloides de tropano, y su mecanismo de síntesis se logra a través de una policétido sintasa atípica de tipo III (AbPYKS) y una reacción de ciclación mediada por P450. Este descubrimiento explica la coexistencia de pirrolina y tropano en plantas y demuestra la viabilidad de la ingeniería de tropano en plantas que no producen tropano.
La sobreexpresión de PYKS y CYP82M3 en el cultivo de raíces de Atropa belladona puede aumentar significativamente el contenido de este compuesto y de escopolamina. Además, la sobreexpresión de UGT1 y LS puede aumentar significativamente el contenido de hiosciamina, escopolamina, isohiosciamina e hiosciamina, lo que indica que estos dos pasos son los dos pasos limitantes de la velocidad en la biosíntesis de hiosciamina.
El equipo de Christina Smolke de la Universidad de Stanford integró genes de expresión heteróloga de múltiples-pasos en levadura y logró con éxito la síntesis heteróloga de hiosciamina y escopolamina mediante el ensamblaje de diferentes módulos y la localización subcelular. Este logro demuestra el potencial para producir productos naturales complejos en microorganismos a través de vías biosintéticas.
Preguntas frecuentes
¿Para qué se utiliza la tropinona?
Se deriva del tropano y sirve comoun precursor clave en la síntesis de varios alcaloides importantes, como la cocaína y la atropina. En primer lugar, la tropinona es un sólido cristalino incoloro con un olor característico. Tiene una fórmula molecular de C8H13NO y una masa molar de aproximadamente 139,2 g/mol.
¿Cuál es la síntesis de tropinona?
La tropinona es una molécula bicíclica, pero los reactivos utilizados en su preparación son bastante simples: succinaldehído, metilamina y ácido acetondicarboxílico (o incluso acetona). La síntesis es un buen ejemplo de una reacción biomimética o síntesis de tipo biogenético-porque la biosíntesis utiliza los mismos componentes básicos.
¿Qué es la tropina?
La tropina se define comoun compuesto bicíclico con un núcleo de tropano, que sirve como precursor en la síntesis de varios alcaloides de tropano conocidos por su fuerte actividad biológica, particularmente como neurotransmisores.
¿Es la atropina un analgésico?
La atropina oftálmica se usa antes de los exámenes oculares para dilatar (abrir) la pupila, la parte negra del ojo a través de la cual se ve.También se utiliza para aliviar el dolor causado por la hinchazón y la inflamación del ojo..
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