clorhidrato de tropisetrónEs un polvo cristalino blanco. En la actualidad, mediante experimentos, la pureza del producto puede alcanzar el 99% y la capacidad de producción es estable. Producimos productos químicos únicamente con fines de investigación científica. El diisocianato de tolueno (TDI) es un compuesto orgánico. El nombre químico es -(8-fenilimidazol[1,2-]piridin-3-il)- -clorhidrato de acrilato de oximetilo, que representa átomos de carbono quirales. La sal es un polvo cristalino blanco o casi blanco, de olor acre y sabor ligeramente amargo, parecido al de las almendras amargas. La fórmula molecular es C14H24ClN3O2, CAS 105826-92-4, con un peso molecular relativo de aproximadamente 174,2 g/mol. Soluble en muchos disolventes orgánicos, como alcoholes, éteres e hidrocarburos aromáticos. Su solubilidad en agua es relativamente baja. Es un derivado de fenotiazina que contiene un anillo de piridina. Su estructura contiene un centro quiral, por lo tanto hay un estereoisómero. Tiene buena estabilidad, es estable a la luz, el calor y el aire, y puede almacenarse a temperatura ambiente durante más de un año.
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C.F |
C17H20N2O2 |
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E.M |
284 |
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M.W |
284 |
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m/z |
284 (100.0%), 285 (18.4%), 286 (1.6%) |
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E.A |
C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85; O, 11.25 |
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Hay muchos informes sobre la síntesis declorhidrato de tropisetrón, y las rutas del proceso sintético no son diferentes, pero no favorecen la producción industrial: si se utiliza n-butil litio como catalizador, el precio es caro. El uso de tolueno como disolvente tiene una alta toxicidad.
El ácido indol-3-carboxílico reacciona con anhídrido maleico y N-metilpiperazina mediante calentamiento y condensación a reflujo en presencia de anhídrido acético para obtener 4- [(3-carboxil-1H-indol-2-il) - metilamino] - N-metilpiperazina. Luego reacciona con cloruro de sulfóxido para formar cloruro de 4-[(3-carboxil-1H-indol-2-il)-metilamino]-N-metilpiperazina y finalmente reacciona con cloruro de hidrógeno en acetonitrilo para obtener tropisetrón hcl.
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Pasos detallados para preparar tropisetrón hcl a partir de ácido indol-3-carboxílico:
La siguiente es la ecuación química:
1. Ácido indol-3-carboxílico, anhídrido maleico, N-metilpiperazina, condensación a reflujo calentada en presencia de anhídrido acético:
HO2CCH(COOH)C5H4N + C4H4O2→ [NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + (CH3)2CO
2. La reacción de la 4- [(3-carboxil-1H-indol-2-il)-metilamino]-N-metilpiperazina generada con cloruro de sulfóxido:
[NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + SOCl2→ 4-[(CH3)2CAROLINA DEL NORTE5H4norte(ch2)2NHCOCH=CH2]Cl + SO2 + HCl
Finalmente, se preparó tropisetrón hcl reaccionando con cloruro de hidrógeno en acetonitrilo:
4-[(CH3)2CAROLINA DEL NORTE5H4norte(ch2)2NHCOCH=CH2]Cl + HCl → C17H21ClN2O2 + (CH3)2CAROLINA DEL NORTE
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Hay muchos métodos para preparar Tropisetron y enumeraré uno de los métodos más comunes para su descripción. Sin embargo, cabe señalar que este método es sólo una breve descripción. Si necesita un método detallado, envíe un correo electrónico a Shanxi Achieve chem tech Co., Ltd. El cloruro de indol-2-formilo puede reaccionar con la prolina para formar tropisetrón hcl. Los siguientes son los pasos detallados para preparar el clorhidrato de Tropisetron:
Las reacciones involucradas en los pasos anteriores son las siguientes:
La reacción del cloruro de indol-2-formilo con prolina produce:
COCl2 +NH(CH)2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) + HCl + CO2
01
Agregue carbonato de potasio para mantener la alcalinidad en el sistema de reacción:
COCl2+NH(CH)2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) + NH4Cl + CO2
02
Ajustar el valor del pH alrededor de 7,5 con agua amoniacal para liberar el producto:
NH(CH)2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) → NH (CH2CH2NH) CH (CH3) CH (CH3)+NH4Cl+HCl
03
Filtrar para eliminar sustancias insolubles y obtener cloruro de indol-2-formilo libre:
NH(CH)2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) + HCl + CO2
04
Disuelva el cloruro de indol-2-formilo libre en etanol y agregue cloruro de hidrógeno para ajustar el valor del pH a aproximadamente 5,5 para obtener cristales de Tropisetrón:
NH(CH)2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3) + HCl → NH(CH2CH2NH)CH(CH)3)CH(CH3)HCl + CO2
05
1.
Disuelva el cloruro de indol-2-formilo en una cantidad adecuada de DMF para formar la solución A.
2.
Disuelva la prolina en una cantidad adecuada de N-metilpirrolidona para formar la solución B.
3.
Mezcle la solución A y la solución B a temperatura ambiente y revuelva uniformemente.
4.
Agregue una cantidad adecuada de carbonato de potasio para mantener la alcalinidad del sistema de reacción.
5.
Bajo protección de nitrógeno, calentar el sistema de reacción a 80 grados y mantener una temperatura constante durante 12 horas.
6.
Después de la reacción, se enfría a temperatura ambiente. Añadir una cantidad adecuada de sulfato de magnesio anhidro y secar el sistema de reacción.
7.
Filtrar y eliminar el sulfato de magnesio para obtener el producto bruto.
Purificación:
1.
Disolver el producto bruto en una cantidad adecuada de ácido clorhídrico para formar la solución C.
2.
Ajustar el valor de pH de la solución C a aproximadamente 7,5 con agua con amoníaco para liberar el producto.
3.
Filtrar para eliminar sustancias insolubles y obtener cloruro de indol-2-formilo libre.
Cristalización y secado:
1.
Disolver el cloruro de indol-2-formilo libre en una cantidad adecuada de etanol para formar la solución D.
2.
Agregue una cantidad adecuada de cloruro de hidrógeno a la solución D y ajuste el valor del pH a aproximadamente 5,5.
3.
Cristalizar la solución D para obtener cristales de Tropisetrón.
4.
Filtrar los cristales y secarlos para obtener el producto final.
Se disuelve ácido indol-3-carboxílico en tolueno y se añade cloruro de tionilo. La reacción se agita y se pone a reflujo y se evapora una porción de tolueno. Luego, se añade lentamente una solución de tropinol en tolueno a 50 grados C para la reacción y se evapora el tolueno. Después de enfriar, se añaden acetato de etilo y agua, se agita y se añade agua con amoníaco gota a gota para ajustar el valor del pH. Se separa la capa orgánica y, después de secar, se evapora el acetato de etilo; La sustancia obtenida se disuelve en etanol, se pasa a través de gas cloruro de hidrógeno hasta pH 3, se filtra, se concentra y se enfría para obtenerclorhidrato de tropisetrón.
Materias primas: ácido indol-3-carboxílico, cloruro de tionilo, tropinol, tolueno, acetato de etilo, agua con amoníaco, etanol, gas cloruro de hidrógeno.
Equipo: Matraz de tres bocas, dispositivo de reflujo, agitador magnético, embudo de decantación, rotavapor, medidor de pH, dispositivo de absorción de gases, etc.
Pasos de operación:
Ácido indol-3-carboxílico+SOCl2 → Cloruro de indol-3-formilo+SO2+HCl
(1)
En un matraz seco de tres bocas, agregue una cantidad adecuada de ácido indol-3-carboxílico y tolueno para asegurar la disolución completa del ácido indol-3-carboxílico en tolueno.
(2)
Enfríe el sistema de reacción por debajo de 0 grados C en un baño de sal helada y agregue lentamente cloruro de tionilo gota a gota (preste atención a controlar la velocidad de goteo para evitar que la reacción se vuelva demasiado intensa).
(3)
Una vez completada la adición gota a gota, retire el baño de sal helada, instale un dispositivo de reflujo y aumente gradualmente la temperatura hasta la temperatura de reflujo (aproximadamente 60-70 grados C). Agite la reacción durante varias horas (el tiempo específico se determinará según los resultados del monitoreo de TLC).
(4)
Una vez completada la reacción, enfríe la solución de reacción a temperatura ambiente y viértala lentamente en un embudo de decantación que contenga una mezcla de agua helada para separar la capa de agua y retener la capa orgánica.
(5)
La capa orgánica se lava varias veces con solución salina saturada para eliminar sustancias ácidas residuales y sales inorgánicas.
(6)
Se seca la capa orgánica lavada con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora el tolueno y el cloruro de tionilo sin reaccionar usando un evaporador rotatorio para obtener cloruro de indol-3-formilo crudo.
Pasos de operación:
Ecuación química: Cloruro de indol-3-formilo+tropinol → Éster de tropinol del ácido indol-3-carboxílico+HCl
1.
En un matraz seco de tres bocas, agregue una cantidad adecuada de tropinol y tolueno para asegurar la disolución completa del tropinol en tolueno.
2.
Disolver el cloruro de indol-3-formilo crudo obtenido en el paso anterior en una pequeña cantidad de tolueno y enfriarlo por debajo de 0 grados C en un baño de sal helada.
3.
Agregue lentamente la solución de tolueno de cloruro de indol-3-formilo enfriada gota a gota a la solución de tropinol en tolueno mientras mantiene la temperatura del sistema de reacción en aproximadamente 0 grados C.
4.
Una vez completada la adición gota a gota, retire el baño de sal helada, aumente gradualmente la temperatura a 50 grados C y agite la reacción a esta temperatura durante varias horas (el tiempo específico se determinará en función de los resultados del seguimiento por TLC).
5.
Una vez completada la reacción, enfríe la solución de reacción a temperatura ambiente y evapore algo de tolueno para concentrar la solución de reacción.
6.
Vierta la solución de reacción concentrada en un embudo de decantación que contenga una mezcla de agua helada, separe la capa de agua y conserve la capa orgánica.
7.
Lavar la capa orgánica varias veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar cualquier sustancia ácida residual, luego lavar con una solución salina saturada y finalmente secar con sulfato de sodio anhidro.
8.
Después de la filtración, se evaporó el tolueno usando un evaporador rotatorio para obtener 3-carboxilato de indol bruto.
Atención: esta reacción es exotérmica y requiere control de la aceleración de las gotas y la temperatura de reacción; El éster de tropinol del ácido indol-3-carboxílico generado es un líquido aceitoso o un sólido de bajo punto de fusión que debe almacenarse adecuadamente para su uso en reacciones posteriores.
Pasos de operación:
1.
Disolver tropisetrón crudo en una cantidad apropiada de etanol y calentar a temperatura de reflujo para disolver todos los sólidos.
01
2.
Filtrar en caliente para eliminar las impurezas insolubles.
02
3.
Enfriar lentamente el filtrado a temperatura ambiente o menos, permitiendo que el tropisetrón cristalice y precipite gradualmente.
03
4.
Filtrar y recoger el producto cristalino y lavarlo varias veces con etanol frío para eliminar las impurezas adheridas a la superficie del cristal.
04
5.
Secar el producto cristalino en secadora hasta peso constante para obtener puro.clorhidrato de tropisetrón.
05
Alfa tropinol (Impureza III)
Prueba según Cromatografía en Capa Fina (Regla General 0502).
Disolvente: Solución de metanol y diclorometano (1:1).
Solución de prueba: Tome 0,2 g de este producto, péselo con precisión y agregue 5 ml de disolvente con precisión para disolverlo.
Solución de referencia: Tome una cantidad adecuada de sustancia de referencia alfa tocoferol, pésela con precisión, disuélvala en un disolvente y diluya cuantitativamente para preparar una solución que contenga 0,2 mg por 1 ml.
Condiciones cromatográficas: Se utilizó una placa de capa fina- de gel de sílice GF254 y se utilizó una solución de amoníaco concentrada de metanol, diclorometano (40:60:5) como agente revelador.
Solución de idoneidad del sistema: Tome cantidades adecuadas de la sustancia de referencia de clorhidrato de tropisetrón y la sustancia de referencia de alfa tropinol, disuélvalas y dilúyalas en un disolvente para preparar una solución mixta que contenga 40 mg de clorhidrato de tropisetrón y 0,2 mg de alfa tropinol por 1 ml.
Método de medición: Aspire con precisión 10 µL de la solución de prueba, la solución de referencia y la solución de idoneidad del sistema, respectivamente, en la misma placa de capa delgada, despliegue, seque al aire y rocíe con la solución de prueba de yoduro de potasio y bismuto para el desarrollo del color.
Requisito de idoneidad del sistema: La solución de idoneidad del sistema debe mostrar dos puntos completamente separados.
Límite: Si la solución de prueba muestra manchas de impureza de alfa tropinol, su color no debe ser más oscuro (0,5%) en comparación con la mancha principal de la solución de control.
-isómero (impureza IV)
Determinar según el método de cromatografía líquida de alta-resolución (Regla General 0512).
Solución de prueba: Tome este producto, péselo con precisión, disuélvalo en fase móvil y dilúyalo cuantitativamente para preparar una solución que contenga aproximadamente 1 mg por 1 ml.
Solución de referencia: Tome una cantidad adecuada de la sustancia de referencia del isómero - del clorhidrato de tropisetrón, pésela con precisión, disuélvala en la fase móvil y dilúyala cuantitativamente para preparar una solución que contenga aproximadamente 1 µg por 1 ml.
Solución de idoneidad del sistema: Tome cantidades apropiadas de estándar de referencia de clorhidrato de tropisetrón y estándar de referencia del isómero beta de clorhidrato de tropisetrón, disuélvalos y dilúyalos en fase móvil para preparar una solución mixta que contenga 1 mg y 1 µg por 1 ml, respectivamente.
Condiciones cromatográficas: utilizando gel de sílice unido a octadecilsilano como relleno, solución tampón fosfato (6,8 g de dihidrógeno fosfato de potasio, disueltos en 500 ml de agua, 5 ml de trietilamina, diluida a 1000 ml con agua, ajustada a pH 3,5 con ácido fosfórico) - metanol (70:30) como fase móvil, longitud de onda de detección de 284 nm, inyección volumen de 20 µL.
Requisitos de aplicabilidad del sistema: en el cromatograma de la solución de aplicabilidad del sistema, el número de placas teórico calculado en función del pico de toransetrón no debe ser inferior a 2000, y el grado de separación entre el pico de toransetrón y el pico del isómero - debe cumplir los requisitos.
Límite: Si hay picos cromatográficos en el cromatograma de la solución de muestra de prueba con el mismo tiempo de retención que el isómero -, el área del pico se calculará según el método estándar externo y no excederá el 0,1 %.
Método de medición: mida con precisión la solución de prueba y la solución de control, inyéctelas en el cromatógrafo líquido por separado y registre el cromatograma.
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