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polvo de raloxifeno,Raloxifeno, fórmula química C28H27NO4S, CAS 84449-90-1, peso molecular 473,6 g/mol. La estructura molecular contiene un anillo de benzotiofeno y un anillo de benceno, que están conectados entre sí por un grupo cetona. Un polvo cristalino de color blanco a amarillo claro. Es casi insoluble en agua, pero soluble en disolventes orgánicos como etanol, diclorometano y acetato de etilo. Su solubilidad en agua es relativamente baja, aproximadamente 0,0002 mg/ml. Sin embargo, su solubilidad es alta en disolventes orgánicos, como el etanol, que puede alcanzar 0,8 mg/ml. Tiene una solubilidad en grasas moderada y un coeficiente de partición n-hexano/agua (valor logP) de aproximadamente 3,3. La estructura cristalina ha sido determinada mediante tecnología de difracción de rayos X. Según la literatura relevante, el cristal de raloxifeno pertenece al sistema monoclínico y tiene parámetros reticulares y grupos espaciales específicos. Es un fármaco con efectos moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). Utilizado principalmente en el tratamiento clínico de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres.
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Fórmula química |
C28H27NO4S |
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Masa exacta |
473 |
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Peso molecular |
473 |
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m/z |
473 (100.0%), 474 (30.3%), 475 (4.5%), 475 (2.7%), 475 (1.7%), 476 (1.4%) |
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Análisis elemental |
C, 71.01; H, 5.75; N, 2.96; O, 13.51; S, 6.77 |
Punto de fusión 250-253 grados C, Punto de ebullición 728,2 ± 60,0 grados C (previsto), Densidad 1,289 ± 0,06 g/cm3 (previsto), Condiciones de almacenamiento desecado a + 4 grados C, Solubilidad DMSO: 28 mg/ml, soluble, Coeficiente de acidez (PKA) 8,83 ± 0,15 (previsto), Forma sólida, Color amarillo claro
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El raloxifeno, como modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), se ha convertido en un fármaco fundamental para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas desde su lanzamiento en la década de 1990. Ejerce un doble efecto regulador en órganos diana como los huesos, el sistema cardiovascular, la mama y el útero a través de mecanismos específicos de tejido-, conservando el efecto protector óseo del estrógeno y evitando al mismo tiempo riesgos para el sistema reproductivo.
La indicación principal del raloxifeno es prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, especialmente aquellas con alto riesgo de fracturas. Estudios multicéntricos globales han demostrado que una dosis diaria de 60 mg puede reducir significativamente la incidencia de fracturas vertebrales entre un 30% y un 50%, pero el efecto preventivo sobre las fracturas de cadera aún no está claro. Su mecanismo de acción se consigue inhibiendo la resorción ósea:
Regulación del metabolismo óseo: el raloxifeno se une a los receptores de estrógeno en la superficie de las células óseas, activando la actividad de los osteoblastos e inhibiendo la diferenciación de los osteoclastos, lo que resulta en una disminución de los niveles de los marcadores de recambio óseo (como - CTX) hasta el rango premenopáusico.
Mejora de la densidad ósea: después de 2 años de tratamiento, la densidad ósea promedio de la columna lumbar aumentó un 2,6% y la densidad ósea de la cadera aumentó un 1,6%, lo que es comparable al efecto de los bifosfonatos.
Estratificación del riesgo de fractura: para pacientes con puntuaciones FRAX superiores o iguales al 3% o antecedentes de fracturas vertebrales, el raloxifeno puede reducir el riesgo de fracturas recurrentes, pero debe combinarse con suplementos de calcio (1000-1200 mg por día) y vitamina D (800 UI por día) para optimizar la eficacia.
Polvo de raloxifenoexhibe efectos excitadores o antagonistas en diferentes tejidos al unirse a los subtipos alfa y beta del receptor de estrógeno (ER), formando características farmacológicas únicas:
Sistema esquelético: exhibe potentes efectos estrogénicos en el tejido óseo, activando la vía ER, promoviendo la formación ósea e inhibiendo la resorción ósea. Los experimentos con animales han demostrado que su efecto protector óseo es un 60% más fuerte que el del estrógeno, pero no existe riesgo de hiperplasia uterina.
Sistema cardiovascular: a través de la regulación del metabolismo lipídico mediada por ER -, reduce el colesterol total (CT) en un 5 % -10 % y el colesterol de lipoproteínas de baja-densidad (LDL-C) en un 10 % -15 %, sin alterar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta-densidad (HDL-C) ni de triglicéridos. Un ensayo controlado aleatorio a gran escala (estudio MÁS) ha confirmado que puede reducir el riesgo de sufrir enfermedades coronarias en un 35%.
Mama y útero: en el tejido mamario muestra antagonismo ER, inhibe la proliferación celular inducida por estrógenos y reduce el riesgo de cáncer de mama en un 76%. No hay ningún efecto estimulante sobre el endometrio y no hay cambios significativos en el grosor del endometrio antes y después del tratamiento, lo que evita el riesgo de hemorragia de la terapia de reemplazo hormonal (TRH).
Riesgo de trombosis venosa: Es importante tener en cuenta que el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) aumenta de 2 a 3 veces, especialmente durante los primeros 4 meses de tratamiento, cuando el riesgo es mayor. Se recomienda suspender su uso en pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso (TEV), estado de inmovilización o hipercoagulabilidad.
Estudio MÁS (Evaluación de múltiples resultados del cáncer de mama): Se incluyeron 7705 mujeres posmenopáusicas. El seguimiento durante 4 años mostró que el riesgo de fractura vertebral en el grupo de raloxifeno se redujo en un 30%, el riesgo de cáncer de mama se redujo en un 76% y el riesgo de cáncer de endometrio no aumentó. Pero la incidencia de sofocos aumentó un 10% en comparación con el grupo de placebo.
El estudio CORE (Resultados continuos relevantes para Evista): seguimiento extendido-hasta 8 años confirmó el efecto preventivo sostenido del raloxifeno en las fracturas no vertebrales y una reducción del 35 % en el riesgo de eventos cardiovasculares.
Datos del mundo real: el análisis de la base de datos de atención médica de EE. UU. muestra que el cumplimiento del tratamiento con raloxifeno es del 68 %, mayor que el de los bifosfonatos (52 %), principalmente debido a la administración diaria de una dosis única y a menos efectos secundarios gastrointestinales. Sin embargo, cabe señalar que su efecto antifractura es más débil que el del denosumab en pacientes con osteoporosis grave (valor T inferior o igual a -3,5).
Este es nuestro producto avanzadopolvo de raloxifeno
Observación: BLOOM TECH (desde 2008), ACHIEVE CHEM-TECH es nuestra subsidiaria.
El raloxifeno es un fármaco antiestrógeno que se puede sintetizar haciendo reaccionar el clorhidrato de raloxifeno con otros reactivos. El siguiente es el proceso de síntesis del raloxifeno y su correspondiente ecuación química:
1) Hacer reaccionar el ácido parabromobenzoico con acrilato de etilo en condiciones alcalinas para producir éster del ácido etilpropilenparabromobenzoico.
C6H5CH2COOH+CH2=CHCOOC2H5 → C6H5CH2COCINAR2CHO(CH)3)C2H5
2) La reacción del p-bromobenzoato de etilpropenilo con ácido cianhídrico genera los correspondientes compuestos de nitrilo.
C6H5CH2COCINAR2CH(CH3)C2H5+HCN → C6H5CH2C(CN)(COOCH)2CH(CH3)C2H5)
3) Hacer reaccionar compuestos de nitrilo con agua y ácido sulfúrico para producir aminoácidos.
C6H5CH2C(CN)(COOCH)2CH(CH3)C2H5) +2H2O+H2ENTONCES4 → C6H5CH2CH(NH2)2)COOH+CO2+(CH3)2CHOH
4) Finalmente, los aminoácidos se hacen reaccionar con ácido clorhídrico para producir clorhidrato de raloxifeno.
C6H5CH2CH(NH2)2)COOH+HCl → C6H5CH2CH(NH2)3)ClCOOH
Método de síntesis de raloxifeno:
(1)
Se esterificó 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol mediante cloruro de metilsulfonilo y el diéster resultante reaccionó con cloruro de 4-(2-piperidiniletoxi)benzoílo para obtener raloxifeno mediante hidrólisis.
(2)
Utilizando 3-metoxifeniltiofenol y 4-metoxi- -bromoacetofenona como materiales de partida, se obtuvo 6-metoxi-2-(4-acetiloxifenil)benzo[b]tiofeno mediante reacción de sustitución y reacción de ciclación.
(3)
La reacción de Friedel-Crafts se llevó a cabo con cloruro de 4-[2-(1-piperidinil)etoxi]benzoílo, seguida de una reacción de desmetilación.
(4)
El producto objetivo se obtuvo mediante una reacción de formación de sal en cinco pasos principales.
(5)
Resultados: La estructura del compuesto objetivo se confirmó mediante IR, RMN 1H y EM.
Conclusión: este método tiene condiciones de reacción suaves, operación simple y rendimiento mejorado. El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) del benzotiofeno, que tiene efectos agonistas de los estrógenos sobre los lípidos óseos y sanguíneos, y tiene efectos antagonistas de los estrógenos sobre la mama y el útero. El raloxifeno se utiliza en la investigación del cáncer de mama y la osteoporosis.
Polvo de raloxifenoes un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) utilizado principalmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. La siguiente es la historia de investigación y desarrollo de raloxifeno:
Investigación temprana:
La investigación sobre el raloxifeno fue realizada inicialmente por Eli Lilly and Company en los Estados Unidos. Esperan desarrollar un fármaco que pueda reemplazar la terapia tradicional con estrógenos, brindando los beneficios de una mayor densidad ósea y al mismo tiempo reduciendo los efectos adversos en la mama y el útero.
Ensayo clínico:
En los primeros ensayos clínicos, los investigadores descubrieron que el raloxifeno tiene el efecto de proteger los huesos y puede reducir el riesgo de cáncer de mama. Además, en comparación con la terapia tradicional con estrógenos, el raloxifeno también mostró menos efectos secundarios adversos, como hiperplasia mamaria e hiperplasia endometrial.
Aprobación para cotizar en bolsa:
Según los resultados de los ensayos clínicos, el raloxifeno obtuvo la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1997 para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. También ha sido aprobado por otros países y regiones como un fármaco terapéutico importante.
Investigaciones adicionales:
Con el tiempo, el foco de investigación del raloxifeno se ha ampliado aún más, explorando sus posibles aplicaciones en otros campos. Por ejemplo, los investigadores han descubierto que el raloxifeno también tiene ciertos efectos en el tratamiento del cáncer de mama y están realizando investigaciones sobre su uso combinado con otros fármacos.
En general, la historia de la investigación y el desarrollo depolvo de raloxifenoha pasado por un proceso desde las pruebas iniciales hasta la aprobación para su lanzamiento al mercado. Como SERM, desempeña un papel importante en el tratamiento de la osteoporosis y continúa explorándose y aplicándose en la investigación de otras enfermedades. En el proceso de esta historia de investigación y desarrollo, se han presentado opciones de tratamiento alternativas más seguras y efectivas, que brindan más beneficios a los pacientes.
Preguntas frecuentes
¿Es un "actor" o una "audiencia" en las células óseas? ¿Por qué es completamente diferente al ibuprofeno?
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Dentro de las células óseas, es el verdadero "público" más que el "actor". Después de unirse a los receptores de estrógeno, no activa el elemento de respuesta al estrógeno clásico (ERE), sino que inhibe la actividad de otros agonistas como el estradiol. Esto es completamente diferente del idoxifeno, que es un potente agonista de ERE en las células óseas. Aunque ambos son SERM que, en última instancia, protegen los huesos, sus estilos de desempeño son muy diferentes.
¿A qué le teme su pólvora? ¿Qué tan duras son las condiciones de almacenamiento?
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It's actually quite sturdy. The raw material powder can be stored in the dark at -20 ° C during drying, and its stability can last up to 3 years. Once prepared into a solution, it must be stored at -20 ° C and used within one month. Repeated freeze-thaw cycles can lead to a decrease in potency. It is almost insoluble in water, but has excellent solubility in DMSO (>90 mg/mL), lo que lo convierte en un disolvente comúnmente utilizado para experimentos in vitro.
¿Cómo logra la "selectividad"? ¿En qué dos claves se confía?
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Se basa en el cambio de dominios AF-1 y AF-2. En las células mamarias y uterinas, se une a receptores y bloquea funciones clave de AF-2, provocando que la transcripción genética se "silencie"; En las células óseas y en el hígado permite activar AF-1, activando la expresión de algunos genes beneficiosos. Los cambios conformacionales en los que se basa esta organización son la base molecular de su selectividad.
Más del 90% permanece en el torrente sanguíneo, ¿quién es el mejor 'compañero de viaje'?
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Se une a más del 95% de las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, y también se une parcialmente a las glicoproteínas ácidas alfa 1. Esto significa que básicamente no es "libre de moverse". Por lo tanto, cuando se usa en combinación con medicamentos con la misma alta tasa de unión a proteínas (como warfarina y diazepam), puede causar fluctuaciones en la concentración libre y debe controlarse cuidadosamente.
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