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Ligandrol (LGD-4033)es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), utilizado principalmente para tratar la atrofia muscular y la osteoporosis. Activa selectivamente los receptores de andrógenos en los músculos esqueléticos, promoviendo el crecimiento muscular y la mejora de la fuerza, al tiempo que reduce los efectos secundarios en tejidos como la próstata y la piel. Los estudios preclínicos han demostrado que LGD-4033 puede aumentar significativamente la masa corporal magra y tiene una alta biodisponibilidad oral con una vida media de aproximadamente 24 a 36 horas.
Aunque aún no está aprobado por la FDA, los atletas y entusiastas del fitness han abusado del LGD-4033 debido a sus posibles efectos en el desarrollo muscular-. Los efectos secundarios comunes incluyen supresión leve de testosterona, dolores de cabeza y fatiga. Se desconoce la seguridad-a largo plazo. La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) prohíbe su uso. Se necesitan más investigaciones para verificar su potencial médico y sus riesgos. Actualmente, todavía se encuentra en etapa experimental y no se vende legalmente como medicamento.
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Ligandrol (LGD-4033) Polvo COA
Ligandrol (nombre químico LGD-4033, número CAS 1165910-22-4) es un nuevo tipo de modulador selectivo del receptor de andrógenos oral no esteroideo (SARM). Su naturaleza química es 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida, con la fórmula molecular de C₁₄H₁₂F₆N₂O y un peso molecular de 338,25 g/mol. Sus propiedades químicas se pueden analizar desde los siguientes aspectos:
Propiedades físicas
Aspecto y forma:Sólido cristalino de color blanco a beige claro, higroscópico, debe almacenarse en un ambiente seco.
Punto de fusión y punto de ebullición:El rango del punto de fusión es de 108 a 111 grados, el punto de ebullición previsto es de 439,9 ± 45,0 grados (un punto de ebullición alto indica fuertes fuerzas intermoleculares).
Densidad y solubilidad:La densidad prevista es 1,45 ± 0,1 g/cm³, ligeramente soluble en acetona, cloroformo (en condiciones de calentamiento) y metanol. La solubilidad se ve significativamente afectada por la temperatura y la polaridad del disolvente.
Coeficiente de acidez (pKa):El valor previsto es 12,06 ± 0,20, lo que indica que existe como un anión en el entorno de pH fisiológico, lo que puede afectar su transporte transmembrana y su capacidad de unión al receptor.
Relación estructura química y actividad.
Esqueleto central:Compuesto por un anillo de pirrolidina y un grupo benzoílo. Se introduce una cadena lateral (1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo en la posición 2 del anillo de pirrolidina y se conecta un grupo trifluorometilo en la posición 2 del grupo benzoílo, formando una estructura molecular altamente fluorada.
El papel de la modificación de la fluoración:
Mejora la solubilidad en lípidos y mejora la capacidad de penetración de la barrera hematoencefálica (aunque no es un objetivo principal, puede afectar la distribución y el metabolismo).
Estabiliza la conformación de unión del receptor mediante efecto electrónico, mejora la afinidad por el receptor de andrógenos (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Centro quiral:La molécula contiene dos carbonos quirales (configuraciones 1R y 2R), la síntesis estereoselectiva garantiza una alta selectividad para la unión de AR, evitando interacciones no-específicas con tejidos no-objetivo (como la próstata o el hígado).
Características farmacocinéticas
Biodisponibilidad oral:Como SARM no-esteroideo, LGD-4033 puede lograr una absorción oral eficiente sin 17 -modificación por alquilación, evitando la toxicidad hepática de los esteroides tradicionales.
Vida media-y acumulación:La vida media-de eliminación es de 24-36 horas, lo que admite una administración una vez al día; la farmacocinética muestra características de acumulación lineal y la concentración del fármaco en sangre es estable después de múltiples administraciones.
Estabilidad metabólica:Muestra una buena estabilidad metabólica en modelos animales, se metaboliza principalmente en el hígado, pero no se observó toxicidad hepática significativa (excepto para el uso a corto plazo- en dosis altas-).
Estabilidad química y condiciones de almacenamiento.
Estabilidad térmica:Los datos del punto de fusión indican estabilidad a temperaturas normales, pero evite entornos de alta-temperatura para evitar la descomposición.
Estabilidad a la luz:No se ha informado sobre fototoxicidad, pero los compuestos aromáticos fluorados generalmente requieren protección de la luz para evitar la degradación por fotooxidación.
Requisitos de almacenamiento:Recomendado para congelar a -20 grados, el almacenamiento en solventes requiere -80 grados de temperatura ultra-baja para mantener la estabilidad a largo plazo-; Durante el transporte, utilice bolsas de hielo de temperatura ultra-para mantener un ambiente de baja temperatura.
Seguridad y toxicidad
Toxicidad aguda: Los estudios preclínicos muestran que en modelos animales de primates, no se observaron reacciones tóxicas graves después de 13 semanas de administración (dosis máxima de 15 mg/kg), pero se suspendió el grupo de dosis de 75 mg/kg debido a la toxicidad.
Efectos-a largo plazo: Como compuesto de investigación, los datos de seguridad a largo plazo-son limitados, pero en el ensayo clínico de fase I-, sujetos masculinos sanos (1 mg/día, 21 días) no informaron eventos adversos graves y los niveles de testosterona volvieron a la normalidad después de 56 días de interrupción.
Control de impurezas:Las formulaciones de alta-pureza (mayor o igual al 97 %) pueden reducir el riesgo de impurezas desconocidas y se requieren métodos de control de calidad como HPLC y NMR para garantizar la consistencia química.
Antecedentes de la investigación: de los desafíos de la terapia androgénica al nacimiento de los SARM
A finales del siglo XX, las terapias tradicionales con andrógenos (como la terapia de reemplazo de testosterona) revelaron fallas significativas en su aplicación clínica para los trastornos de atrofia muscular (como la caquexia por cáncer, la atrofia muscular relacionada con el SIDA-y la osteoporosis):
Deficiencia de selectividad de órganos:Los efectos anabólicos de la testosterona sobre los músculos y los huesos no difieren significativamente de la actividad androgénica de tejidos como la próstata y las glándulas sebáceas, lo que produce efectos secundarios como hiperplasia de próstata, acné y ginecomastia.
Limitaciones farmacocinéticas:La testosterona debe administrarse mediante inyección y su biodisponibilidad oral es baja. Además, los esteroides orales modificados mediante 17 -alquilación (como la metiltestosterona) tienen hepatotoxicidad.
La ventana de tratamiento es estrecha:La dosis del efecto anabólico depende-de la dosis de los efectos secundarios androgénicos, lo que limita su aplicación en pacientes de edad avanzada o mujeres.
En 1998 se propuso el concepto de moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM), con el objetivo principal de lograr mediante el diseño molecular:
Activación tisular-específica: Ejerce un efecto anabólico en músculos y huesos, evitando al mismo tiempo la actividad androgénica en tejidos como la próstata.
Biodisponibilidad oral: Puede absorberse sin necesidad de modificación de la toxicidad hepática.
Optimización de la seguridad: reduce la inhibición del eje hipotalámico-pituitario-gonadal (ATAR) y disminuye los riesgos cardiovasculares y metabólicos.
Descubrimiento y desarrollo temprano: el avance de los productos farmacéuticos ligandos (2007-2010)
Diseño molecular
Ligandrol (LGD-4033)fue sintetizado por la empresa biofarmacéutica estadounidense Ligand Pharmaceuticals en 2007. Su estructura química se basa en el anillo de pirrolidina y grupos aromáticos fluorados. La selectividad se logró mediante el siguiente diseño:
Modificación de fluoración:Las cadenas laterales de trifluorometilo e hidroxietilo en el anillo de benceno mejoran la solubilidad lipídica de la molécula, promoviendo el reconocimiento específico de la zona de unión al receptor.
Bloqueo de configuración estéreo:Los dos centros quirales (1R,2R) aseguran que la molécula se una al dominio LBD del receptor de andrógenos (AR) en un ángulo específico, evitando la interacción con los factores co-activadores de AR en los tejidos de la próstata.
Estudios Preclínicos (2008-2010)
Modelo de rata:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (la testosterona era 2:1).
Modelo de primates:En monos rhesus, la administración oral de LGD-4033 (0,6-15 mg/kg/día) durante 13 semanas resultó en un aumento del 8%-15% en la masa corporal magra, sin observar toxicidad hepática ni hiperplasia de próstata. El grupo de 75 mg/kg se canceló debido a toxicidad.
Modelo de osteoporosis:En ratas ovariectomizadas, la administración oral de LGD-4033 (1 mg/kg/día) durante 12 semanas dio como resultado un aumento del 8,3 % en la densidad ósea de la columna lumbar y una disminución del 42 % en la tasa de conversión del hueso trabecular, con efectos comparables al estradiol.
Estos datos indican que LGD-4033 logró el objetivo de "tratar los beneficios de la testosterona sin sus efectos secundarios" en modelos preclínicos.
Desarrollo clínico: el progreso de Viking Therapeutics (2010-2020)
En 2010, Ligand Pharmaceuticals concedió LGD-4033 a Viking Therapeutics, que esta última denominó VK5211 y tomó la iniciativa en el desarrollo clínico posterior:
Ensayo fase I (2015-2017)
76 varones sanos recibieron dosis que oscilaban entre 0,1 y 1,0 mg/día. Después de 21 días:
La masa corporal magra aumentó en 1,21 kg (grupo de 1 mg) y la capacidad para subir escaleras mejoró en un 15,2%.
Los niveles de testosterona disminuyeron entre un 35% y un 50%, pero se recuperaron por completo después de 56 días de interrupción.
No se informaron eventos adversos graves. Los indicadores de lípidos en sangre y enzimas hepáticas fluctuaron brevemente y volvieron a la normalidad.
Ensayo fase II (2018-2020)
El estudio VK5211-201 (NCT02946278) para pacientes con fracturas de cadera mostró:
Después de 12 semanas de tratamiento, la densidad ósea del cuello femoral aumentó en un 1,8% y la velocidad al caminar mejoró en 0,12 m/s.
La fuerza muscular mejoró continuamente hasta 24 semanas después de finalizar el tratamiento y no se observó hiperplasia de próstata ni desarrollo mamario masculino.
Controversias y desafíos regulatorios (2017-presente)
Problemas antidopaje-
En 2018, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) incluyó el LGD-4033 en la lista prohibida y sus metabolitos pueden detectarse en análisis de orina durante hasta 40 días.
En 2019, la nadadora australiana Shayna Jack fue suspendida durante 4 años por dar positivo en una prueba de drogas, convirtiéndose en el primer caso público.
Abuso de mercado
El LGD-4033 sintético producido en laboratorios subterráneos a menudo se mezcla con esteroides anabólicos como la metiltestosterona, lo que produce graves efectos secundarios androgénicos.
Las pruebas mostraron que el 63% de los "químicos de investigación" no coincidían con el contenido real de la etiqueta, y la tasa de contaminación por metales pesados alcanzó el 28%.
Situación jurídica
EE.UU.: Medicamento no aprobado, el uso personal puede enfrentar una multa de $1,000, la distribución es un delito federal.
China: Gestionado según el "Reglamento Anti-Doping", el uso ilegal puede estar sujeto a hasta 15 días de detención y una multa de hasta 30.000 yuanes.
Direcciones futuras: del tratamiento a la medicina personalizada
Desarrollo de nuevos derivados
LGD-4033-d3 (versión deuterada) se encuentra en ensayos de Fase I, con el objetivo de extender la vida media a 72 horas y reducir la frecuencia de dosificación.
Exploración de terapia combinada
El ensayo de fase II de combinación con inhibidores de ActRIIB para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) mostró que el tratamiento de 6 meses aumentó la distancia de caminata de 6 minutos del paciente en 47 metros.
Aplicación de medicina personalizada
El análisis de los polimorfismos del gen AR puede predecir las tasas de respuesta individuales aLigandrol (LGD-4033), y los individuos con números de repeticiones CAG <22 tienen una mejora del 40% en el efecto de crecimiento muscular.
reacción adversa
Ligandrol (LGD-4033) es un modulador selectivo de los receptores de andrógenos (SARM) sintetizado por la empresa biotecnológica estadounidense Ligand Pharmaceuticals en 2007. Fue desarrollado inicialmente para el tratamiento de enfermedades degenerativas musculoesqueléticas como la atrofia muscular y la osteoporosis, ya que puede activar específicamente los receptores de andrógenos en los tejidos musculares y esqueléticos, evitando efectos secundarios en otros tejidos como la próstata y el hígado. Sin embargo, con la aplicación generalizada de LGD-4033 en los campos del fitness y los deportes, sus reacciones adversas han ido recibiendo atención gradualmente.
Efecto de alteración endocrina
Inhibición de testosterona
LGD-4033 tiene un efecto inhibidor significativo sobre el eje testicular hipotalámico-pituitario (ATAR), lo que lleva a una disminución de los niveles endógenos de testosterona. En los ensayos clínicos de fase I, los hombres sanos que tomaron 1 mg de LGD-4033 al día durante 3 semanas experimentaron una disminución del 50 % en los niveles totales de testosterona y una disminución del 40 % en la testosterona libre. Después de 56 días de interrupción, los niveles de testosterona volvieron a los valores iniciales. Sin embargo, en el uso real, la dosis suele ser más alta (5-10 miligramos/día), lo que puede provocar una supresión más grave de la testosterona, que se manifiesta como disminución de la libido, fatiga, debilitamiento de la fuerza muscular y otros síntomas.
Niveles elevados de estrógeno
Cuando LGD-4033 se une a los receptores de andrógenos, inhibe competitivamente la acción de la testosterona natural, facilitando que la testosterona se convierta en estrógeno. Esto puede causar efectos secundarios relacionados con el estrógeno, como hinchazón y desarrollo de los senos masculinos. Aunque el LGD-4033 en sí no estimula directamente los receptores de estrógeno, el aumento indirecto de los niveles de estrógeno que provoca aún requiere precaución.
Disminución de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG)
LGD-4033 puede reducir los niveles de SHBG, lo que permite que surta efecto más testosterona libre. Sin embargo, este efecto puede exacerbar los trastornos endocrinos y afectar el equilibrio hormonal general en el contexto de la inhibición de la testosterona.
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