Polvo de hidrobromuro de galantamina, La fórmula molecular es C17H22BRO3, CAS 1953-04-4, y el peso molecular es 368.27. Polvo blanco a blanco, inodoro o ligeramente con un olor distintivo. Soluble fácilmente en agua (con la mayor solubilidad a pH 5.2), ácido clorhídrico 0.1n y solución de hidróxido de sodio 0.1, ligeramente soluble en etanol y casi insoluble en éter o cloroformo. Es un alcaloide aislado de plantas del género Allium. Es un inhibidor reversible de acetilcolinesterasa (AChE) que entra fácilmente en el tejido cerebral a través de la barrera hematoencefálica y tiene un fuerte efecto en el sistema nervioso central. En comparación con la cumarina, la neostigmina y la piridostigmina, tiene un amplio rango terapéutico, baja toxicidad y efecto de enmascaramiento tóxico débil y de corta duración. Fácil de tolerar los pacientes y con pocas reacciones adversas. Los inhibidores de AChE pueden mejorar la función de aprendizaje y memoria en animales y humanos a través de un mecanismo colinérgico. Como medicamento contra la anticolinesterasa, puede mejorar la transmisión entre los nervios y los músculos, y se usa para la miastenia gravis, la distrofia muscular progresiva, las secuelas de la poliomielitis, la parálisis infantil, los trastornos sensoriales o motores causados por trastornos neurológicos, neuritis múltiples, etc., etc.
Información adicional del compuesto químico:
| Nombre del producto | Polvo de hidrobromuro de galantamina | Tabletas de hidrobromuro de galantamina |
| Tipo de producto | Polvo | Tableta |
| Pureza del producto | Mayor o igual al 99% | Mayor o igual al 99% |
| Especificaciones del producto | Personalizable | Personalizable |
| Paquete de productos | Personalizable | Personalizable |
Hidrobromuro de galantamina +. CoA
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Certificado de análisis |
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Nombre compuesto |
Hidrobromuro de galantamina | |
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CAS No. |
1953-04-4 | |
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Calificación |
Grado farmacéutico | |
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Cantidad |
Personalizado | |
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Estándar de embalaje |
Personalizado | |
| Fabricante | Shaanxi Bloom Tech Co., Ltd | |
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Lote No. |
20250109001 |
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MFG |
12 de eneroth 2025 |
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Expectación |
8 de eneroth 2029 |
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Estructura |
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| Estándar de prueba | GB/T24768-2009 Industria. Stnndard | |
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Artículo |
Estándar de la empresa |
Resultado del análisis |
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Apariencia |
Polvo blanco o casi blanco |
Conformado |
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Contenido de agua |
Menos de o igual al 4.5% |
0.30% |
| Pérdida al secar |
Menos de o igual al 1.0% |
0.15% |
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Metales pesados |
Pb menor o igual a 0.5ppm |
N.D. |
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Como menor o igual a 0.5ppm |
N.D. | |
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Hg menor o igual a 0.5ppm |
N.D. | |
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CD menor o igual a 0.5ppm |
N.D. | |
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Pureza (HPLC) |
Mayor o igual a 99.0% |
99.5% |
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Impureza única |
<0.8% |
0.48% |
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Residuo de encendido |
<0.20% |
0.064% |
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Recuento microbiano total |
Menos de o igual a 750cfu/g |
80 |
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E. coli |
Menos de o igual a 2mpn/g |
N.D. |
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Salmonela |
N.D. | N.D. |
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Etanol (por GC) |
Menos de o igual a 5000ppm |
400 ppm |
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Almacenamiento |
Almacenar en un lugar sellado, oscuro y seco a los 20 grados |
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Polvo de hidrobromuro de galantaminaes un inhibidor de acetilcolinesterasa reversible que puede aumentar la concentración de acetilcolina al inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa, mejorando así la función de conducción del nervio. Sus aplicaciones clínicas son extensas, que cubren múltiples campos, como enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuromusculares, enfermedades del sistema nervioso central y prevención y tratamiento de complicaciones postoperatorias. Los usos y mecanismos de acción específicos son los siguientes:
Enfermedad de Alzheimer
Como indicación del núcleo, el hidrobromuro de galantamina mejora la función cognitiva al inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa, reducir la degradación de acetilcolina y aumentar la concentración de acetilcolina sináptica. Los estudios clínicos han demostrado que puede mejorar significativamente las habilidades de los pacientes en la memoria direccional, el aprendizaje asociativo, el retiro de imágenes y retrasar la progresión de la demencia.
Características de medicamentos: vida media corta, que requiere múltiples dosis diarias (como tabletas tomadas cuatro veces al día); Algunas formulaciones usan tecnología de liberación sostenida y se pueden administrar una vez al día.
Alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad de Parkinson
Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen disfunción del sistema colinérgico en el cuerpo estriado, lo que lleva a síntomas como la bradicinesia y la rigidez muscular. El hidrobromuro de galantamina alivia los síntomas anteriores al aumentar los niveles de acetilcolina y mejorar el equilibrio de neurotransmisores estriatales.
Mecanismo de acción: regular la función de los receptores de acetilcolina de la membrana presináptica y mejora la eficiencia de la transmisión de información entre las neuronas.
Miastenia gravis:
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune causada por la disfunción de la unión neuromuscular, caracterizada por síntomas como la ptosis del párpado, la diplopia y la debilidad de masticación. El hidrobromuro de galantamina, como un inhibidor de acetilcolinesterasa competitivo y reversible, puede mejorar la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular y restaurar la conducción neuromuscular obstruida.
Efecto clínico: mejorar significativamente los síntomas de debilidad muscular y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Secela de poliomielitis:
El poliovirus daña las neuronas motoras de la bocina anterior de la médula espinal, lo que lleva a secuelas como la parálisis flácida y la atrofia muscular. El hidrobromuro de galantamina mejora la función motora al promover la recuperación de la conducción neuromuscular.
Distrofia muscular progresiva:
La distrofia muscular progresiva es una enfermedad degenerativa muscular hereditaria caracterizada por la debilidad muscular, la atrofia y los trastornos del movimiento ocular. El hidrobromuro de galantamina mejora la conducción neuromuscular y retrasa la progresión de la enfermedad.
Principio de medicamentos: se requiere medicación regular a largo plazo, y la eficacia y la seguridad deben evaluarse regularmente.
Polineuritis
La neuritis múltiple es causada por factores como metales pesados, medicamentos o infecciones, y se caracteriza por síntomas como el dolor, el entumecimiento y la disminución de la sensación. El hidrobromuro de galantamina promueve la reparación de la función nerviosa al mejorar los trastornos neuromusculares periféricos.
Terapia de combinación: a menudo se usa en combinación con medicamentos como la vitamina B y los glucocorticoides para mejorar la eficacia terapéutica.
Síndrome de Neurastenia y Menopáusica
Los pacientes con neurastenia exhiben síntomas como excitabilidad mental, nerviosismo y trastornos del sueño; Los pacientes con síndrome menopáusica pueden experimentar síntomas como sofocos, inestabilidad emocional, insomnio y olvido. El hidrobromuro de galantamina alivia los síntomas anteriores a través de sus efectos sedantes y sedantes.
Precauciones de medicamentos: se deben excluir otras enfermedades orgánicas y se deben tomar medicamentos bajo la guía de un médico.
Prevención y tratamiento de complicaciones postoperatorias
Efecto antagonista de los relajantes musculares no despolarizantes
Los relajantes musculares no despolarizantes, como la clorpromazina, pueden bloquear la conducción neuromuscular, lo que lleva a la depresión respiratoria postoperatoria. El hidrobromuro de galantamina invierte rápidamente la relajación muscular al inhibir competitivamente la unión de relajantes musculares a los receptores colinérgicos N2.
Tiempo de medicación: generalmente administrado 30 minutos antes del final de la cirugía para evitar los efectos residuales de la relajación muscular.
Rehabilitación de secuelas de enfermedad cerebrovascular
Los pacientes con hemorragia cerebral o accidente cerebrovascular a menudo experimentan síntomas como mareos, dolor de cabeza y entumecimiento de la extremidad durante el período de recuperación. El hidrobromuro de galantamina promueve la reparación de la función nerviosa dañada y reduce las secuelas.
Tratamiento integral: es necesario combinar el entrenamiento de rehabilitación, la fisioterapia y otros métodos para mejorar el efecto de rehabilitación.
Características farmacocinéticas
1. Absorción y distribución
Biodisponibilidad oral: 88.5%, los alimentos pueden ralentizar la tasa de absorción pero no afectan la absorción total.
Tiempo pico: 1-2 horas, la concentración máxima de fármacos en sangre es de 56.81 ± 10.40 ng/ml.
Penetración de la barrera hematoencefálica: la concentración de fármacos en el cerebro es tres veces mayor que la de plasma, asegurando una acción efectiva en el sistema nervioso central.
Organizational distribution: The concentration of drugs is highest in the kidneys, liver, and brain, in order of kidney>liver>brain>lungs>heart>músculo.
2. Metabolismo y excreción
Vía metabólica: principalmente metabolizada por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, generando varios metabolitos inactivos.
Excreción: aproximadamente el 75% se excreta a través de los riñones (de los cuales el 20% es el fármaco prototipo), y el 20% se excreta a través de las heces.
Half Life: la vida media final es de 7-8 horas, apoyando un régimen de dosificación diario de 2-4 veces.
La síntesis depolvo de hidrobromuro de galantaminaImplica múltiples reacciones orgánicas, siendo el núcleo la construcción de su esqueleto alcaloide fenantridina único (que contiene una estructura benzofurano benzodiacepina). Según la literatura y las patentes existentes, sus métodos de síntesis se pueden dividir en dos categorías: rutas totalmente sintéticas y rutas semi sintéticas. El siguiente análisis se realizará desde las perspectivas de los principios de reacción, los pasos clave y la optimización del proceso.
Ruta de síntesis total: desde materias primas simples hasta construcción de esqueletos complejos
La ruta completamente sintética comienza con compuestos orgánicos disponibles comercialmente y construye gradualmente el esqueleto central de la galantamina a través de múltiples reacciones. Los problemas clave que deben abordarse mediante tales métodos incluyen el control estereoselectivo (formación de múltiples centros quirales), introducción de grupo funcional regioselectivo (como la localización de grupos hidroxilo y metoxi) y reacciones de fusión de anillo (cierre de rayos benzofuranos y benzodiacepinos).
1. Ruta basada en isovanilina (Trost 2005)
Esta ruta utiliza isovanillina como material de partida y logra la construcción del esqueleto a través de los siguientes pasos clave:
La isocoumarina (1) sufre una sustitución aromática electrofílica en condiciones de bromo/ácido acético, produciendo productos bromados (2); Posteriormente, la desmetilación selectiva se llevó a cabo utilizando catálisis de ácido sulfúrico para obtener un compuesto hidroxilo fenólico (3).
El compuesto (3) sufre una aminación reductora con la tiramina (4) bajo condiciones de borohidruro de sodio, lo que resulta en la formación de amina intermedia (5); Reaccione adicionalmente con el formato de etilo/ácido fórmico en el dioxano para introducir grupos formilo, lo que resulta en un compuesto (6).
El compuesto (6) sufre un acoplamiento oxidativo bajo la acción del ferrocianuro de potasio (K ∝ Fe (CN) ₆) para formar el precursor del anillo de benzofurano (7); Posteriormente, a través de la reacción de alquilación de alilo asimétrico (AAA) de trost, se introdujeron las cadenas laterales y se controló la estereoquímica para generar la clave intermedia (8).
Intermedio (8) sufre la adición intramolecular de Michael en condiciones alcalinas, formando un anillo de benzodiacepina; El esqueleto de galantamina (9) se obtiene a través de la reducción de eliminación e hidrogenación de los grupos protegidos por cetona (como la cetona 1,2-propanodiol).
Puntos de optimización del proceso:
Uso de la reacción de TROST AAA para lograr un control preciso de los centros quirales, evitando los largos pasos de separación en los métodos tradicionales.
En el paso de acoplamiento oxidativo, el ferrocianuro de potasio actúa como un oxidante suave para reducir la generación de subproductos.
2. Ruta basada en 3,4-dimetoxibenzaldehído (Shieh 1994)
Esta ruta utiliza el 3,4-dimetoxibenzaldehído como la materia prima y logra la síntesis a través de los siguientes pasos:
El 3,4-dimetoxibenzaldehído genera productos bromados en condiciones de bromo/ácido acético, seguido de desmetilación catalizada por ácido sulfúrico para obtener compuestos hidroxilo fenólicos.
Los compuestos hidroxilo fenólicos sufren una condensación de aldol con glutaraldehído en condiciones alcalinas, lo que resulta en la formación de intermedios de aldehído; Introducción de cadenas laterales de alilo a través de la reacción de Hornworth Emmons para formar precursores cíclicos.
El precursor de la ciclación sufre una reducción de la hidrogenación bajo catálisis de paladio, controlando la estereoconfiguración del doble enlace; Finalmente, se obtuvo la hidrobromamida de galantamina introduciendo grupos metoxi y formando sales con ácido hidrobrómico.
Puntos de optimización del proceso:
Introducción de cadenas laterales de alilo a través de la reacción de Horner para mejorar la regioselectividad.
La hidrogenación catalizada por paladio logra una reducción estereoselectiva de dobles enlaces, evitando el uso de catalizadores quirales en los métodos tradicionales.
Ruta semi sintética: extracción de intermedios de productos naturales
La ruta semi sintética utiliza alcaloides naturales (como Narwedine) como materias primas y los modifica químicamente para obtener galantamina. La clave de este tipo de método se encuentra en la reducción selectiva de intermedios y la conversión de grupos funcionales.
1. Ruta usando Narwedine como materia prima
Narwedine (11 óxido) es un derivado oxidado de galantamina, y su reducción puede producir directamente el producto objetivo:
Paso 1: Reducción selectiva
La narwedina sufre una reducción de la hidrogenación en metanol o etanol bajo catálisis de carbono de paladio (PD/C), eliminando selectivamente el 11º átomo de oxígeno para generar galantamina.
Paso 2: Salting y purificación
La base libre de galantamina reacciona con ácido hidrobrómico en etanol/disolvente mezclado con agua para generar sal de hidrobromuro; Obtenga productos de alta pureza a través de la recristalización o la purificación cromatográfica.
Puntos de optimización del proceso:
Usar el catalizador PD/C para lograr una reducción leve y evitar una reducción excesiva que conduzca al daño del esqueleto.
En el paso de formación de sal del ácido hidrobrómico, el control de la relación de solvente puede ajustar la morfología del cristal y mejorar la fluidez del producto.
2. Ruta usando extractos de las plantas Alliaceae como materias primas
Algunos estudios han extraído alcaloides como la licoramina o la narcisina de las plantas en la familia Alliaceae (como la flor de nieve y la orquídea de la puerta roja) y las transformaron a través de los siguientes pasos:
Paso 1: Modificación estructural
La licoramina sufre metilación, oxidación y otras reacciones para generar precursor de narwedina.
Paso 2: Reducción y salación
Siga la ruta de Narwedine para completar la reducción y los pasos de formación de sal de ácido hidrobrómico.
Limitaciones del proceso:
El proceso de extracción de plantas es complejo y limitado por el suministro de materias primas, lo que dificulta la logros de la producción industrial.
La fluctuación de los componentes en el extracto puede afectar el rendimiento de reacciones posteriores.
Puntos clave de optimización de procesos y control de calidad
La molécula de galantamina contiene cuatro centros quirales (4As, 6R, 8A), y su actividad biológica depende en gran medida de su estereoconfiguración. Las siguientes estrategias deben adoptarse en síntesis:
Los catalizadores quirales, como los complejos de paladio utilizados en la reacción de TROST AAA, pueden lograr una enantioselectividad alta.
División inducida por cristalización: en el paso de formación de sal, la configuración de cristal de destino se precipita preferentemente seleccionando un solvente adecuado (como etanol/agua).
Las posibles impurezas introducidas durante la síntesis incluyen:
Materias primas sin reaccionar: como narwedina residual o aldehídos intermedios.
Subproductos de oxidación: como 11 derivados de óxido de galantamina.
Isómeros regionales: como los isómeros causados por posiciones de cierre incorrectas del anillo de benzodiazepina.
Método de control:
Monitoreo del proceso: use HPLC o TLC para rastrear el progreso de la reacción y terminar la reacción de manera oportuna.
Proceso de purificación: use la recristalización, la cromatografía de columna o el HPLC preparativo para eliminar las impurezas.
Para reducir los costos de producción,polvo de hidrobromuro de galantaminaes necesario para optimizar el proceso de recuperación de solventes y catalizadores:
Recuperación del solvente: recuperación de solventes orgánicos como etanol y ácido acético a través de la destilación o extracción.
Reciclaje del catalizador: el catalizador PD/C se puede reutilizar después de la filtración y el lavado.
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