Polvo de agomelatina CAS 138112-76-2

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polvo de agomelatinala fórmula molecular es C15H17NO2, CAS 138112-76-2 y la masa molecular relativa es 243,3 g/mol. Es un polvo cristalino blanco o casi blanco con fragancia. Puede ser ligeramente soluble en agua y fácilmente soluble en disolventes orgánicos como etanol, cloroformo, dimetilsulfóxido y acetato de etilo. El espectro del infrarrojo cercano muestra que tiene un pico de absorción obvio alrededor de 7500 cm-1. El punto de fusión es de 106 a 109 grados C y el proceso de fusión se puede probar mediante calorímetro diferencial de barrido (DSC). Las normas de calidad de los medicamentos suelen exigir que el contenido de impurezas no supere el 1 %, incluidas las impurezas A, B, C, etc., algunas de las cuales pueden tener un impacto negativo en la eficacia de los medicamentos y la salud humana. Por tanto, su pureza y contenido de impurezas son también uno de los indicadores importantes para medir su calidad. Es un nuevo tipo de fármaco antidepresivo. Su mecanismo de acción es diferente al de los tradicionales inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y a los antidepresivos tricíclicos. Mejora la actividad de la melatonina y 5-HT al actuar como agonista del receptor de melatonina y antagonista del receptor 5-HT 2C, ejerciendo así su efecto antidepresivo. Tenga en cuenta que el producto producido por Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd es un producto químico primario y es solo para uso en laboratorio.

polvo de agomelatinaes un nuevo fármaco antidepresivo que exhibe efectos terapéuticos multidimensionales en aplicaciones clínicas debido a su mecanismo de acción dual único - activación del receptor de melatonina y antagonismo del receptor 5-hidroxitriptamina 2C. Su uso no sólo abarca el tratamiento tradicional de la depresión, sino que también se extiende a campos como los trastornos del sueño, los trastornos de ansiedad, la mejora de la función cognitiva y la regulación emocional para poblaciones especiales.

Indicación principal: tratamiento de precisión para la depresión

 

Su uso principal es el tratamiento de la depresión en adultos y su eficacia ha sido validada mediante múltiples ensayos clínicos, especialmente para pacientes con trastornos del sueño o trastornos del ritmo circadiano.

1. Mecanismo y eficacia antidepresivo
Mecanismo de acción dual: al activar los receptores de melatonina (MT1/MT2) para regular el reloj biológico, mientras se antagonizan los receptores 2C de 5-hidroxitriptamina (5-HT2C) para promover la liberación de dopamina y noradrenalina, se mejoran los síntomas depresivos centrales, como el mal humor y la pérdida de interés.
Evidencia clínica: un meta-análisis en el que participaron más de 2000 pacientes demostró que la eficacia antidepresiva es comparable a la paroxetina, pero con un inicio más rápido (en 2 semanas) y un menor impacto en la función sexual.

 

Otro estudio sobre la depresión refractaria demostró que el tratamiento combinado con agomelatina puede mejorar significativamente las tasas de remisión.

Mejora de los síntomas: después de la medicación, los síntomas del paciente, como mal humor, fatiga y baja autoevaluación, se han aliviado y la velocidad de recuperación de la función social es más rápida que con los medicamentos tradicionales. Por ejemplo, un estudio dirigido a la población trabajadora mostró que después de 6 semanas de tratamiento con agomelatina, la tasa de errores laborales de los pacientes disminuyó en un 40% y la satisfacción en las relaciones interpersonales aumentó en un 35%.

2. Tratamiento sincrónico de los trastornos del sueño
Alrededor del 70% de los pacientes con depresión tienen problemas para dormir y, al regular el sistema de melatonina, se ha convertido en uno de los pocos fármacos que pueden mejorar simultáneamente la depresión y el sueño.

 

Optimización de la estructura del sueño: Puede acortar el tiempo para conciliar el sueño (en una media de 22 minutos), aumentar el tiempo total de sueño (en una media de 1,2 horas) y reducir el número de despertares nocturnos (de 3,2 a 1,1). Su mecanismo de acción es similar al de la melatonina, pero no produce efectos secundarios de somnolencia diurna.

Reconstrucción del ritmo circadiano: para los trastornos del ritmo circadiano causados ​​por el trabajo por turnos, la diferencia horaria o enfermedades degenerativas relacionadas con la edad-, se puede reconstruir el ciclo de sueño y vigilia. Por ejemplo, un estudio en pacientes ancianos con insomnio mostró que después de una medicación continua durante 4 semanas, la eficiencia del sueño del paciente aumentó del 65% al ​​82% y la fatiga diurna se redujo significativamente.

Aplicación ampliada: regulación multivariada de la ansiedad a la cognición

 

Su uso no se limita a la depresión, sino que también es eficaz para los trastornos de ansiedad, la función cognitiva y trastornos emocionales especiales al regular los neurotransmisores y el reloj biológico.
1. Tratamiento adyuvante de los trastornos de ansiedad
La depresión a menudo coexiste con los trastornos de ansiedad al antagonizar los receptores 5-HT2C y reducir la sobreactivación de la amígdala, aliviando así los síntomas de ansiedad como la tensión y la ansiedad.
Datos clínicos: Un estudio abierto sobre el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) mostró que después de 8 semanas de tratamiento con agomelatina, las puntuaciones de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAMA) de los pacientes disminuyeron de 24 a 12 y no hubo riesgo de dependencia de las benzodiazepinas.
Población ventajosa: Adecuado para pacientes que son intolerantes a los ansiolíticos tradicionales (como las benzodiazepinas) o que necesitan evitar la sedación diurna, como conductores y trabajadores de gran-altura.

 

2. Mejora de la función cognitiva
Al promover la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, se mejoran la atención, la memoria y la función ejecutiva, especialmente en pacientes de edad avanzada con depresión acompañada de deterioro cognitivo o deterioro cognitivo leve (DCL).
Depresión relacionada con la enfermedad de Alzheimer: un estudio en pacientes con depresión con enfermedad de Alzheimer mostró que después de 6 meses de tratamiento con agomelatina, las puntuaciones del Mini Examen del Estado Mental (MMSE) de los pacientes se mantuvieron estables, mientras que el grupo de control disminuyó en 2,3 puntos, lo que sugiere queagomelatina en polvopuede retrasar el deterioro cognitivo.
Mejora de la atención: un estudio con voluntarios sanos demostró que después de una única administración oral de 25 mg de agomelatina, la precisión de la prueba de atención continua (CPT) aumentó en un 15 % y la tasa de error disminuyó en un 20 %.

 

3. Regulación de trastornos emocionales especiales
Su uso se extiende también a los siguientes campos:
Trastornos del estado de ánimo perimenopáusico: en respuesta a la depresión, la ansiedad y los problemas del sueño en mujeres perimenopáusicas, la agomelatina mejora los cambios de humor y los sofocos al regular la interacción entre la melatonina y los receptores de estrógeno.
Adicción a Internet acompañada de depresión: un estudio sobre la adicción a Internet en adolescentes mostró que la agomelatina combinada con terapia cognitivo{0}}conductual (TCC) redujo significativamente las puntuaciones de depresión (BDI-II de 28 a 14) y redujo el tiempo de Internet (de 8,2 horas por día a 3,5 horas por día).
Trastorno somático del sistema nervioso autónomo: para pacientes con ansiedad con síntomas físicos como palpitaciones y mareos, la agomelatina puede aliviar los síntomas somáticos al regular la función del sistema nervioso autónomo, con una tasa efectiva del 68%.

La síntesis de agomelatina incluye principalmente cuatro pasos:

Paso 1: Síntesis de 7-hidroxi-6-metoxi-2-fenilpropionato de etilo

Este es un compuesto precursor para la síntesis de AGOMELATINA. Su método sintético comúnmente utilizado es la reacción de reordenamiento de Barr-Finkler descrita en la referencia (1). Primero, se condensan p-metoxifenilacetonitrilo y acetona en presencia de catalizadores como ácido sulfúrico, ácido acético glacial y cloruro cuproso para obtener propiofenona. Luego, la propiofenona se esterifica con catalizadores como ácido benzoico y dietiltioacetato de metilo para preparar 7-hidroxi-6-metoxi-2-fenilpropionato de etilo.

Paso 2: Síntesis de 5-bromo-2-nitrofenol

Disuelva el 3,5-dinitrofenol en ácido clorhídrico y agregue un exceso de ácido clorhídrico concentrado para disolverlo por completo. Luego, a 0 grados, se añadió gota a gota una solución acuosa concentrada de bromuro de sodio para generar 5-bromo-2-nitrofenol.

Paso 3: Síntesis del intermediario AGOMELATINA

La reacción de condensación de 7-hidroxi-6-metoxi-2-fenilpropionato de etilo y 5-bromo-2-nitrofenol en benceno dio el compuesto (1). Luego, el compuesto (1) y 3-metoxifenol se sometieron a una reacción de múltiples pasos en yodobenceno para finalmente obtener el intermedio de AGOMELATINA, que aquí se denominó compuesto (2).

Paso 4: Síntesis de AGOMELATINA

El intermedio (2) de AGOMELATINA se cicla bajo catálisis de cloruro de sulfurilo y DMF para obtener AGOMELATINA. Este paso también puede utilizar otros métodos, como el método de preparación descrito en la referencia (2).

En resumen, AGOMELATINA se completa sintetizando 4 intermedios. Donde, el éster etílico del ácido 7-hidroxil-6-metoxil-2-fenilpropiónico y el 5-bromo-2-nitrofenol son los dos primeros intermedios, y el tercer compuesto intermedio (2), y finalmente se obtiene AGOMELATINA. Aunque el proceso de síntesis es relativamente complicado, la AGOMELATINA se ha convertido en uno de los fármacos importantes para el tratamiento de la depresión debido a sus importantes efectos antidepresivos y reguladores del sueño.

La estructura molecular depolvo de agomelatinase caracteriza por su capacidad para actuar simultáneamente sobre los receptores de 5-hidroxitriptamina 2C (5-HT2C) y los receptores de melatonina MT1/MT2, con alta selectividad y afinidad.

La fórmula química de la AGOMELATINA es C15H17NO2 y su estructura contiene un grupo similar a la anfetamina-y un anillo de benceno alcoxi-sustituido. El peso molecular es de aproximadamente 243,3 g/mol. Las propiedades físicas y químicas del fármaco muestran que la AGOMELATINA no es fácilmente soluble en agua y etanol, pero sí en disolventes orgánicos como el dimetilsulfóxido y el diclorometano.

Farmacológicamente, AGOMELATINA puede actuar tanto sobre los receptores 5-HT2C como sobre los MT1/MT2. El receptor 5-HT2C es un receptor acoplado a proteína G ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y está estrechamente relacionado con la regulación emocional y el control del apetito; mientras que el receptor MT1/MT2 es el principal receptor de melatonina, juega un papel importante en la regulación del reloj biológico y el ciclo del sueño, etc.

En la estructura molecular de la AGOMELATINA, el grupo de las anfetaminas actúa principalmente sobre el receptor 5-HT2C, y su efecto antagonista sobre el receptor puede reducir la activación del receptor 5-HT2C, mejorando así el estado de ánimo y el comportamiento anormal. El anillo de benceno sustituido con alcoxi actúa principalmente sobre los receptores MT1/MT2, que pueden unirse a los receptores y simular los efectos biológicos de la melatonina, regulando así los ciclos del sueño y los relojes biológicos.

Además, la estructura molecular de AGOMELATINA también contiene enlaces binarios entre anillos de benceno. Esta característica estructural hace que tenga una mayor afinidad por las oxidasas, mejorando así la estabilidad y biodisponibilidad del fármaco. En comparación con otros antidepresivos, AGOMELATINA tiene mayor selectividad y afinidad, lo que puede reducir el impacto sobre otros receptores de neurotransmisores, reduciendo así los efectos secundarios y los riesgos de seguridad.

En conclusión, la estructura molecular de AGOMELATINA incluye un grupo similar a la anfetamina-y un anillo de benceno alcoxi-sustituido, que puede actuar simultáneamente sobre los receptores 5-HT2C y MT1/MT2, con alta selectividad y afinidad, y tiene un efecto relativamente fuerte sobre las oxidasas. Fuerte afinidad y puede reducir los efectos secundarios y los riesgos de seguridad.

Aquí están los aspectos más destacados depolvo de agomelatinaHistorial de descubrimientos:

AGOMELATINA fue desarrollada por primera vez por la compañía farmacéutica francesa Servier Laboratories en 2001 y aprobada para su comercialización en 2009. El medicamento se denominó originalmente S-20098 y, tras una mayor investigación y desarrollo, finalmente se determinó el nombre comercial AGOMELATINA.

El descubrimiento de la AGOMELATINA está estrechamente relacionado con su mecanismo de acción. En la década de 1980, la melatonina, como importante sustancia biológica endógena, atrajo gran atención por parte de los científicos. Los estudios han demostrado que la melatonina no sólo puede regular el reloj biológico y el ciclo del sueño del cuerpo, sino que también tiene un cierto impacto en la regulación emocional y la aparición de síntomas depresivos. Esto inspiró a los científicos a buscar objetivos moleculares que tuvieran efectos antidepresivos y mejoraran la calidad del sueño para el tratamiento antidepresivo.

En este contexto, los Laboratorios Servier comenzaron a estudiar imitadores de melatonina en 1990 y descubrieron la molécula AGOMELATINA en 1999. La estructura de AGOMELATINA contiene tanto un antagonista del receptor 2C de 5-hidroxitriptamina (5-HT2C) como un agonista del receptor de melatonina, y tiene una alta selectividad. Esta estructura también potencia su eficacia para mejorar el estado de ánimo y la calidad del sueño, lo que lo convierte en un nuevo tipo de fármaco para el tratamiento de la depresión.

Los ensayos clínicos de AGOMELATINA también confirmaron su importante efecto antidepresivo. En un ensayo comparativo multicéntrico de 520 pacientes con depresión, AGOMELATINA fue comparable a los medicamentos antidepresivos ISRS convencionales en la mejora de los síntomas depresivos sin efectos secundarios significativos. Estos resultados hacen de AGOMELATINA uno de los fármacos importantes para el tratamiento de la depresión.

En la aplicación clínica de AGOMELATINA, además de su efecto antidepresivo, también se ha demostrado que mejora el trastorno del estado de ánimo, la fobia social, los síntomas de la vaginitis femenina, etc., y puede regular el reloj biológico, mejorar el envejecimiento de la piel, regular el azúcar en sangre y el metabolismo de los lípidos, etc. Ambos tienen un buen potencial. Por tanto, el descubrimiento de AGOMELATINA no sólo promueve el desarrollo de fármacos antidepresivos, sino que también aporta nuevas ideas para la investigación en otros campos.

En resumen, AGOMELATINA es un nuevo fármaco antidepresivo desarrollado por Servier Laboratories en 2001. Su proceso de descubrimiento se originó a partir de la investigación de la melatonina, combinada con las características estructurales del antagonista del receptor 5-HT2C y del agonista del receptor de melatonina, tiene importantes efectos antidepresivos y de regulación del sueño, y se ha convertido en un fármaco importante para el tratamiento antidepresivo.

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