Tesamorelinase compone de 44 secuencias de aminoácidos del factor liberador de la hormona del crecimiento humano (GRF). 3-hexenoilo está unido al residuo N-terminal de su tirosina. La fórmula molecular es C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 y CAS 218949-48-5, con un peso molecular relativo (base libre) de 5135,9. Los análogos son un nuevo factor liberador de la hormona del crecimiento que no solo puede restaurar la secreción normal de la hormona del crecimiento en el cuerpo, sino que también reduce el aumento del tejido adiposo visceral (IVA), mejora las anomalías de los lípidos en sangre y la calidad de vida, y mantiene el equilibrio dinámico de la glucosa en el cuerpo. El medicamento fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. en noviembre de 2010 para el tratamiento del síndrome del trastorno del metabolismo de las grasas relacionado con el VIH. Tenemos péptido tesamorelina a la venta, pero cabe señalar que los productos proporcionados por Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. son solo para uso en laboratorio.
Nuestros productos
Tesamorelina COA
Un método de purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa incluye los siguientes pasos:
1) La piel rugosa de timorelina obtenida a partir de la síntesis en fase sólida se disuelve en agua desionizada, y la fase estacionaria es una columna de gel de sílice de fase inversa- con gel de sílice unido a tetraalquilsilano, gel de sílice unido a octaalquilsilano o gel de sílice unido a octadecilo, y la fase móvil es de dos fases, en la que la solución tampón de fosfato de trietilamina es la fase A, y el cromatograma de acetonitrilo puro es la fase B, y el gradiente La purificación por elución se realiza para recolectar la solución cutánea del pico objetivo.
2) La solución obtenida se concentra mediante rotavapor al vacío y la solución concentrada se reserva para el modo de espera.
3) Utilice resina de intercambio aniónico para intercambiar y convertir en refrigerante.
4) La solución final de cortisona de alta-pureza se concentra y liofiliza-descomprimiendo, rotando y evaporando nuevamente para obtener un producto terminado en polvo.
Este método es adecuado para la purificación industrial de temorelina. No solo puede obtener piel refinada con una pureza superior al 98,0 %, sino que también puede producirla en lotes para cumplir con los requisitos de alta pureza, alto rendimiento, bajo costo y alta eficiencia.
Método de síntesis
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La resina peptídica A se preparó acoplando sucesivamente Fmoc-Leu-OH y otros aminoácidos protectores con una resina como vehículo del orden de temorelina.
El fragmento protector completo B1-Bn (n es un número entero que satisface 2 Menor o igual que n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
La resina peptídica A se acopló sucesivamente con el-fragmento protector completo B1-Bn y ácido trans-hexaenoico en la fase sólida para obtener la resina peptídica temorelina.
Pirólisis de resina peptídica de temorelina para obtener péptido crudo. El método para preparar temorelina es fácil de operar, de bajo costo, simple en purificación y alto rendimiento.
La historia de la investigación se centra en el tratamiento de los trastornos del metabolismo de las grasas asociados al VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). A continuación se presentan algunos puntos clave sobre la historia de la investigación:
1. Hallazgos preliminares
En la población de pacientes-infectados por VIH, algunos medicamentos pueden provocar una alteración del metabolismo de las grasas durante el tratamiento, especialmente una acumulación excesiva de grasa abdominal. Este cambio no sólo afecta la apariencia física de los pacientes, sino que también se asocia con un mayor riesgo de sufrir anomalías metabólicas y enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la búsqueda de fármacos que puedan tratar eficazmente este trastorno del metabolismo de las grasas se ha convertido en una importante dirección de investigación.
2. Estudio del mecanismo de acción
Regula la liberación de la hormona del crecimiento (GH) en el cuerpo imitando y mejorando la acción de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (GHRH). La hormona del crecimiento desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento, la síntesis y el metabolismo de los tejidos corporales y estimula la secreción de la hormona del crecimiento uniéndose al receptor de GHRH en la glándula pituitaria, aumentando así el nivel de GH en el cuerpo. Este descubrimiento proporciona una base teórica para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos asociados al VIH-conTesamorelina.
3. Estudios clínicos
Basándose en el mecanismo de acción, los investigadores han realizado varios ensayos clínicos para evaluar su eficacia en el tratamiento de la dislipidemia asociada al VIH-. Estos estudios han demostrado que el tratamiento reduce significativamente la acumulación de grasa abdominal y también es eficaz para mejorar los síntomas de pérdida de grasa de los pacientes. Esto puede tener un impacto positivo en la salud física y psicológica de los pacientes.
4. Aprobación de la FDA
Sobre la base de los resultados positivos de estos estudios clínicos, (sal de acetato de tesamorelina, nombre comercial Egrifta) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de las grasas asociados al VIH-en 2010. Este fue el primer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos.
En resumen, la historia deTesamorelinaLa investigación se ha centrado en el descubrimiento de posibles efectos terapéuticos,-exploración en profundidad de los mecanismos de acción, la validación de la eficacia mediante ensayos clínicos y, en última instancia, la aprobación regulatoria. El éxito de este proceso no sólo proporciona una nueva opción terapéutica para los pacientes infectados por VIH-, sino que también ofrece nuevas ideas para el tratamiento de otros trastornos asociados con trastornos del metabolismo de las grasas.
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Tesamorelin inhibe GSK-3 y reduce la fosforilación de la proteína tau a través de IGF-1
La tesamorelina es un análogo del factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRH) sintetizado artificialmente que puede estimular la secreción de la hormona del crecimiento (GH) de la glándula pituitaria anterior, afectando así el nivel del factor de crecimiento 1 similar a la insulina-(IGF-1). En los últimos años, las investigaciones han descubierto que la tesamorelina puede regular la fosforilación de la proteína tau a través de vías de señalización relacionadas con el IGF-1, lo que aporta nuevas esperanzas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Las características de GSK-3 y su relación con la fosforilación de la proteína tau.
Estructura y características enzimáticas de GSK-3.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina que está ampliamente presente en las células. GSK-3 tiene características estructurales únicas y su actividad está regulada por múltiples factores. En reposo, GSK-3 tiene cierta actividad basal y su actividad aumenta aún más cuando se activa mediante señales ascendentes. GSK-3 tiene una amplia gama de sustratos y puede fosforilar varias proteínas, participando en diversas vías de señalización y procesos fisiológicos dentro de las células.
Fosforilación de la proteína tau por GSK-3.
La proteína tau es una proteína asociada a microtúbulos que participa principalmente en el ensamblaje y estabilidad de los microtúbulos en las neuronas. Existen múltiples sitios de fosforilación en la proteína tau y GSK-3 es una de las principales quinasas que catalizan la fosforilación de la proteína tau. GSK-3 puede reconocer y fosforilar específicamente residuos de serina y treonina específicos de la proteína tau, como Ser396, Thr231, etc. La fosforilación excesiva de la proteína tau puede conducir a una disminución en su capacidad de unión a los microtúbulos, alteración de la estructura de los microtúbulos, lo que a su vez afecta el transporte de material y la función normal de las neuronas, lo que en última instancia conduce a la muerte neuronal.
El papel de GSK-3 en enfermedades neurodegenerativas
En enfermedades neurodegenerativas como la EA, la actividad de GSK-3 aumenta anormalmente, lo que está estrechamente relacionado con la fosforilación excesiva de la proteína tau y la formación de ovillos neurofibrilares. Las investigaciones han demostrado que inhibir la actividad de GSK-3 puede reducir el nivel de fosforilación de la proteína tau, mejorar los cambios patológicos neuronales y retrasar la progresión de la enfermedad. Por tanto, GSK-3 se ha convertido en uno de los objetivos importantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
El mecanismo de Tesamorelin que estimula la secreción de IGF-1.
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Interacción entre tesamorelina y el receptor de GHRH
La tesamorelina, como análogo de GHRH, puede unirse específicamente a los receptores de GHRH en la superficie de las células de la hipófisis anterior. Esta unión tiene alta afinidad y especificidad, similar a la interacción entre la GHRH natural y los receptores. Cuando Tesamorelin se une al receptor de GHRH, provoca un cambio conformacional en el receptor, activando la vía de señalización acoplada a la proteína G dentro de la célula.
Activación de vías de señalización intracelular.
Después de que Tesamorelin se une a los receptores de GHRH, la proteína G activada activa aún más la adenilato ciclasa (AC), lo que lleva a un aumento en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). CAMP, como segundo mensajero, activa la proteína quinasa A (PKA). La PKA puede fosforilar varias proteínas diana posteriores, incluidos factores de transcripción, promoviendo así la transcripción y expresión de genes de GH, lo que en última instancia conduce a un aumento en la secreción de GH.
Inducción de la síntesis de IGF-1 por GH.
La GH secretada en el torrente sanguíneo actúa en tejidos como el hígado, activando la vía de señalización JAK-STAT dentro de las células hepáticas para promover la transcripción y expresión del gen IGF-1. Después de unirse a los receptores de GH en la superficie de las células hepáticas, la GH activa las quinasas JAK relacionadas con los receptores, que fosforilan aún más las proteínas STAT. Las proteínas STAT fosforiladas forman dímeros, ingresan al núcleo, se unen a la región promotora del gen IGF-1 e inician la síntesis y secreción de IGF-1.
IGF-1 inhibe la vía de señalización de la actividad GSK-3
Activación del receptor de IGF-1
Después de que el IGF-1 se secreta en el torrente sanguíneo, se une al receptor de IGF-1 (IGF-1R) en la superficie de las células diana. IGF-1R es un receptor de tirosina quinasa. Cuando el IGF-1 se une al receptor, provoca un cambio conformacional y activa la actividad tirosina quinasa del receptor. El IGF-1R activado se autofosforila y fosforila moléculas de señalización posteriores, como las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS).
Activación de la vía de señalización PI3K Akt.
Las proteínas fosforiladas del IRS pueden reclutar y activar la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). PI3K cataliza la formación de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) a partir de fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2) en la membrana celular. PIP3, como segundo mensajero, puede reclutar la proteína quinasa B (Akt) en la membrana celular y activarla. Akt activado es una molécula clave que inhibe la actividad de GSK-3.
El efecto inhibidor de Akt sobre GSK-3
Akt puede fosforilar directamente residuos de serina específicos (como Ser9) de GSK-3 y se inhibe la actividad de GSK-3 fosforilada. Este efecto inhibidor evita que GSK-3 fosforile sustratos como la proteína tau, reduciendo así los niveles anormales de fosforilación de la proteína tau.
El efecto de la inhibición de la actividad de GSK-3 sobre los niveles de fosforilación de la proteína tau
Investigación experimental in vitro.
En experimentos con células in vitro, los investigadores expusieron células neuronales al entorno Tesamorelin o IGF-1 y luego midieron el nivel de fosforilación de la proteína tau. Los resultados mostraron que después del tratamiento con Tesamorelin e IGF-1, la actividad de GSK-3 en las células neuronales se redujo significativamente y los niveles de fosforilación de la proteína tau en múltiples sitios de fosforilación también disminuyeron significativamente. Esto indica que Tesamorelin inhibe la actividad de GSK-3 a través de la vía de señalización de IGF-1-Akt, reduciendo eficazmente la fosforilación de la proteína tau.
Investigación experimental con animales.
En modelos animales, como los modelos de ratones transgénicos con EA, después del tratamiento con Tesamorelin, los niveles de IGF-1 en el tejido cerebral del ratón aumentaron, se inhibió la actividad de GSK-3 y los niveles de fosforilación de la proteína tau disminuyeron. Al mismo tiempo, se mejoró la función cognitiva de los ratones y se redujo el daño neuronal. Estos resultados experimentales en animales confirman aún más la eficacia del mecanismo de Tesamorelin para inhibir GSK-3 y reducir la fosforilación de la proteína tau a través de IGF-1 in vivo.
Preguntas frecuentes
1. Pregunta: ¿Tiene Tesamorelin aplicaciones potenciales para la acumulación de grasa visceral no relacionada con el -VIH-? ¿Cuáles son los datos actuales?
Respuesta: Aunque actualmente la FDA solo ha aprobado la tesamorelina para el tratamiento de la acumulación de grasa visceral relacionada con el VIH, se han realizado estudios a pequeña escala-que exploran sus efectos en otras causas de obesidad visceral (como el síndrome metabólico y la enfermedad del hígado graso no-alcohólico). Los datos preliminares sugieren que también puede reducir la grasa visceral y mejorar la sensibilidad a la insulina, pero las instituciones autorizadas no han reconocido su eficacia y seguridad a largo plazo-. Vale la pena señalar que su mecanismo de acción (un análogo de la hormona liberadora de -hormona del crecimiento) se aplica teóricamente a cualquier causa de acumulación excesiva de grasa visceral, pero esto se considera "uso no autorizado" y el costo del tratamiento es extremadamente alto (hasta más de $30 000 por año), lo que limita la expansión de la investigación relacionada.
2. P: ¿Existen requisitos específicos para el lugar de inyección de Tesamorelin? ¿Por qué se recomienda la inyección abdominal en la práctica clínica?
R: La recomendación clínica es inyectar debajo de la piel del abdomen (evitando un área de 5 centímetros alrededor del ombligo), y esta no es una elección aleatoria. Los primeros estudios farmacocinéticos encontraron que, en comparación con la inyección en el muslo o el brazo, la absorción del fármaco es más estable y la incidencia de reacciones adversas locales (como enrojecimiento, hinchazón y endurecimiento) es ligeramente menor. Esto puede estar relacionado con las características del suministro de sangre y la densidad del tejido de la grasa subcutánea del abdomen. Además, es necesario rotar el lugar de la inyección para evitar la desnutrición de la grasa (atrofia o hiperplasia), lo cual es particularmente importante para los pacientes con VIH con una distribución anormal de la grasa.
3. P: ¿El uso-a largo plazo de Tesamorelin afectará el ritmo de secreción de la propia hormona del crecimiento (GH) o provocará una inhibición de la retroalimentación?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 años).
4. Pregunta: ¿Cuáles son los desafíos específicos en la síntesis de Tesamorelin y la pureza del polipéptido? ¿Por qué es más difícil el desarrollo de medicamentos genéricos?
Respuesta: Tesamorelin es un péptido sintético que consta de 44 aminoácidos. Su producción tropieza con dos raras dificultades:
Problema de estabilidad: la cadena peptídica es propensa a la oxidación o hidrólisis, especialmente la tirosina en la primera posición y la amida C-terminal en la posición 44. Esto requiere condiciones extremadamente estrictas para los procesos de producción (como la síntesis en fase sólida-, la purificación y la liofilización-).
Riesgo de inmunogenicidad: incluso errores de secuencia menores o impurezas (como péptidos truncados) pueden desencadenar la producción de anticuerpos, neutralizando potencialmente la GHRH endógena o reduciendo la eficacia. El medicamento original controla el contenido de impurezas para<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
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