Icatibant CAS 130308-48-4

icatibante(HOE 140), comúnmente un polvo blanco, fórmula molecular C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, un fármaco específico para el AEH desarrollado por Shire, fue aprobado por la FDA el 25 de agosto de 2011 para el tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario en adultos de 18 años o más. También es el tercer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de los ataques de AEH. El acetato de etinib tiene una estructura única similar a la bradicinina, pero contiene cinco aminoácidos no derivados de proteínas. Es un fuerte antagonista competitivo selectivo de los receptores de bradiquinina tipo 2 (B2), que trata el AEH agudo inhibiendo los efectos de la bradicinina relacionados con la hinchazón local, la inflamación y los síntomas de dolor en el área embólica. El AEH es sólo una de varias indicaciones posibles para su tratamiento, mientras que otras posibles indicaciones incluyen asma, cirrosis y otros tipos de edema vascular. Por tanto, este producto tiene un alto valor medicinal y amplias perspectivas de mercado.

icatibantees un potente antagonista competitivo selectivo de los receptores de bradiquinina tipo 2 (B2), que trata la inflamación local trombótica aguda en el AEH inhibiendo los efectos quimioterapéuticos de la bradicinina asociados con la hinchazón local, la inflamación y los síntomas de dolor. El AEH es sólo la primera de varias indicaciones posibles para el tratamiento del acetato de atenibante, mientras que otras posibles indicaciones incluyen asma, cirrosis y otros tipos de edema vascular.

En la actualidad, existen muchos procesos de síntesis reportados paraicatibante, utilizando principalmente el método de síntesis en fase sólida, que implica el acoplamiento gradual de aminoácidos.

El método de síntesis de nuestro laboratorio se presentará a continuación solo como referencia.

1: Preparación de resina CTC Fmoc Arg (Pbf)

Añadir 11,1 g de resina de cloruro de clorotrimetilo 2- con un grado de sustitución de 0.9 mmol/g a la columna de reacción en fase sólida y añadir resina hinchable DMF durante 30 minutos. Agregue 3,50 ml de LDIPEA a 12,98 g de Fmoc Arg (Pbf) OH, active durante 5 minutos, luego agregue resina hinchada con DMF para equilibrar la reacción durante 10 minutos, luego agregue 3,50 ml de LDIPEA, reaccione a temperatura ambiente durante 45 minutos y selle con metanol durante 20 minutos. . Después de retirar la solución de reacción, se lavó tres veces DMF, seguido de un lavado tres veces de DCM, y luego se usó metanol para encoger tres veces durante 3 minutos, 5 minutos y 8 minutos, respectivamente, para obtener resina Fmoc Arg (Pbf) CTC. . Se detectó que el grado de sustitución era de 0,5 mmol/g.

2: Acoplamiento de Fmoc Oic OH

Pesar 10 mmol de resina CTC Fmoc Arg (Pbf) y agregarla a un reactor de fase sólida. Hinche con DMF durante 0,5 horas, luego retire la protección Fmoc dos veces con DBLK al 20%, cada vez durante 10 minutos y 5 minutos, respectivamente. Después del lavado, conecte Fmoc Oic OH. Disolver 11,73 g de Fmoc Oic OH, 4,9 g de HOBt y 6,1 ml de DIC en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), activar en un baño de agua con hielo durante 7 minutos, agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección Fmoc dos veces con DBLK al 20%, cada vez durante 10 minutos y 5 minutos, respectivamente. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

3: Acoplamiento de Fmoc D Cit OH

Disuelva 11,91 g de Fmoc D Cit OH, 5,00 g de HOAt y 11,4 g de HATU en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), agregue 3,87 g de DIPEA en un baño de agua con hielo para activación durante 7 minutos, luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

4: Acoplamiento de Fmoc Ser (tBu) OH

Disuelva 11,49 g de Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00g de HOAt y 6,1 ml de DIC en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF como solubilizante), active en un baño de agua helada durante 7 minutos, luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

5: Acoplamiento de Fmoc Thi OH

Disuelva 11,79 g de Fmoc Thi OH, 5,00g de HOBt y 11,37 g de HBTU en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), active con 3,87 g de DIPEA en un baño de agua con hielo durante 7 minutos. luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

6: Acoplamiento de Fmoc Gly OH

Disuelva 8,91 g de Fmoc Gly OH, 5,00 g de HOBt y 9,63 g de TBTU en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), active con 3,63 g de TMP en un baño de agua con hielo durante 7 minutos. luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

7: Acoplamiento de Fmoc Hyp (tBu) OH

Disuelva 12,27 g de Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g de HOAt y 9,66 g de TATU en DCM (con la adición de una pequeña cantidad de DMF como solubilizante), agregue 3,63 g de TMP a un baño de agua helada para la activación durante 7 minutos, luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

8: Acoplamiento de Fmoc Pro OH

Disolver 10,11 g de Fmoc Pro OH, 5,00 g de HOAt y 11,4 g de HATU en DCM (se puede añadir una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), activar con 3,87 g de DIPEA en un baño de agua con hielo. durante 7 minutos, luego se añade a un reactor de fase sólida y se reacciona a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

9: Acoplamiento de Fmoc Arg (Pbf) OH

Disuelva 19,44 g de Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt y 11,4 g de HATU en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), active con 3,87 g de DIPEA en un baño de agua helada durante 7 minutos, luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Después del lavado, prepárese para acoplar el siguiente aminoácido.

10: Acoplamiento de Fmoc D Arg (Pbf) OH

Disuelva 19,44 g de Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt y 11,4 g de HATU en DCM (se puede agregar una pequeña cantidad de DMF para la solubilización), agregue 3,87 g de DIPEA para activar en agua con hielo. baño durante 7 minutos, luego agregar a un reactor de fase sólida y reaccionar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. El punto final de la reacción se determina mediante el método de la ninhidrina. Una vez completada la reacción, retire la solución de reacción, lave con DMF y luego elimine la protección de Fmoc con DBLK al 20%. Lavar con DMF tres veces, DCM tres veces, encoger con metanol tres veces, durante 3 minutos, 5 minutos y 8 minutos, respectivamente. Secar al vacío para obtener resina peptídica de acetato de Etibante.

11: Cracking de resina peptídica de acetato Etibante

Prepare 200 ml de reactivo de craqueo, incluidos 190 ml de ácido trifluoroacético, 6 ml de triisopropilsilano y 4 ml de agua, y enfríe previamente durante 30 minutos en un refrigerador. Agregue 20,0 g de resina peptídica de acetato de Etibante a un matraz de fondo redondo de 500 ml, luego vierta 200 ml del reactivo de lisis preparado en la resina, revuelva mientras está en un baño de hielo, introduzca gas nitrógeno y reaccione durante 30 minutos. Retire el baño de hielo y continúe la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrar la resina y recoger el filtrado. Lavar la resina con una pequeña cantidad de ácido trifluoroacético, filtrar y fusionar el filtrado. Agregue lentamente el filtrado a 20 litros de éter helado para formar un precipitado blanco. Centrifugar a 3000 rpm para recoger el precipitado. Lavar el precipitado con éter helado 5 veces y secarlo a presión reducida para obtener 10,3 g de péptido bruto. La purezaicatibantewas detected to be>90% por HPLC.

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