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dinorfina aes una dinorfina de 17 péptidos extraída de la glándula pituitaria del cerdo, que tiene una actividad similar a la de los opioides extremadamente fuerte. Tiene muchos fragmentos como dinorfinaA (1-8) [dynorfinaA (1-8)], dinorfinaA (1-13) [dynorfinaA (1-13)]], dinorfinaA (1-17) [dynorfinaA (1-17)], etc. Fórmula molecular C75H126N24O15, CAS 72957-38-1. Generalmente es un sólido en polvo blanco o casi blanco. Es una sustancia no ópticamente activa, es decir, no tiene rotación óptica hacia la luz. Es un péptido lineal compuesto por 13 residuos de aminoácidos, con conformación espacial y estructura molecular específicas. Una clase de péptidos activos similares a la morfina con fuertes efectos analgésicos. Su precursor es la prodinorfina. Las dinorfinas incluyen dinorfina A y dinorfina B. Entre ellas, la dinorfina A es un péptido 17, que es 700 veces más activo que la leuprorelina y la actividad de las endorfinas es 50 veces más fuerte, y la dinorfina B es 13 péptidos. Las dinorfinas están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso.
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Como miembro importante de la familia de péptidos opioides endógenos,dinorfina A(1-13) ha revelado gradualmente sus funciones fisiológicas únicas y su potencial farmacológico desde su primer aislamiento de la glándula pituitaria del cerdo en 1979. Como ligando de alta afinidad por el receptor opioide kappa (κ - OR), ha mostrado amplias perspectivas de aplicación en el tratamiento del dolor, la neuroprotección, la regulación de las emociones y la regulación cardiovascular mediante la regulación de la liberación de neurotransmisores, la excitabilidad neuronal y la plasticidad sináptica.
1. Mecanismo analgésico a concentración fisiológica.
Al activar κ - OR en concentraciones fisiológicas, inhibe la liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato de las neuronas del asta dorsal de la columna, reduce la excitabilidad neuronal y, por tanto, alivia el dolor. Este efecto tiene un valor terapéutico potencial para el dolor agudo (como el dolor posoperatorio), el dolor crónico (como la artritis) y el dolor neuropático (como la neuropatía periférica de la diabetes). Por ejemplo, en modelos animales, la inyección intratecal puede reducir significativamente el comportamiento de dolor inducido por formalina, con efectos comparables a los de la morfina pero menos adictivos.
2. Doble función: Equilibrar los efectos analgésicos y dolorosos.
Aunque la sustancia es un potente agonista de κ - OR, una activación excesiva o a largo plazo-puede provocar sensibilización al dolor a través de vías no opioides, como los receptores NMDA.
Las investigaciones han demostrado que en modelos de lesión neuronal, los niveles elevados pueden exacerbar el dolor, mientras que antagonizar los receptores kappa OR o NMDA puede revertir este efecto. Este descubrimiento sugiere que es necesario un control estricto de la dosis y el curso del tratamiento en aplicaciones clínicas para evitar la paradoja del "alivio del dolor que induce al dolor".
3. Desarrollo de nuevos fármacos analgésicos
En comparación con los agonistas tradicionales de los receptores opioides μ -, como la morfina, los agonistas κ - OR tienen ventajas como una baja adicción y un bajo riesgo de depresión respiratoria. Y sus análogos (como el U50488H) se han considerado importantes moléculas candidatas para el desarrollo de nuevos analgésicos. Por ejemplo, U50488H demostró buena seguridad en un modelo de lesión por isquemia-reperfusión de miocardio al activar κ - OR para reducir el área del infarto de miocardio sin causar depresión respiratoria.
1. El efecto regulador de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral
El precondicionamiento isquémico miocárdico (IPC) puede inducir la liberación de esta sustancia, lo que mejora la tolerancia del corazón a la lesión por isquemia-reperfusión al activar κ - OR. También existen mecanismos similares en la isquemia cerebral: puede reducir el edema cerebral, reducir el área del infarto cerebral y mejorar el deterioro de la memoria después de la isquemia. Por ejemplo, un experimento de isquemia cerebral en ratas demostró que después de la inyección en el ventrículo lateral, el contenido de agua y lactato del cerebro se redujeron significativamente y se redujo la apoptosis de las células corticales y del hipocampo.
2. Mecanismo de protección de múltiples vías
Su efecto neuroprotector se puede lograr mediante una combinación de vías de receptores opioides (κ - OR) y vías de receptores no opioides (como los receptores NMDA).
La investigación ha encontrado que tanto los antagonistas kappa OR (ni BNI) como los antagonistas del receptor NMDA (MK-801) pueden aliviar el edema cerebral, lo que sugiere quedinorfina A(1-13) pueden regular la supervivencia neuronal a través de una vía dual. Además, los trastornos del comportamiento inducidos por el estrés pueden aliviarse mediante el efecto sinérgico del sistema 5-HT.
3. Potencial de traslación clínica
El nivel de encefalina A (1-13) en plasma disminuyó significativamente dentro de las 72 horas posteriores al infarto cerebral y comenzó a aumentar en la tercera semana, lo que coincide con el edema cerebral, lo que sugiere que puede servir como biomarcador de isquemia cerebral. En el futuro, la suplementación exógena de dinorfina (1-13) o la regulación de su liberación endógena pueden proporcionar nuevas estrategias para el tratamiento del accidente cerebrovascular.
1. La base fisiológica de las emociones negativas.
Al activar κ - OR, se regula la vía dopaminérgica en el sistema límbico del mesencéfalo (como la amígdala y el núcleo accumbens), lo que afecta los mecanismos de recompensa y los estados emocionales. Los experimentos con animales han demostrado que los agonistas κ - OR pueden inducir un comportamiento similar a la depresión (como una inmovilidad prolongada en las pruebas de suspensión de la cola), mientras que los antagonistas tienen efectos antidepresivos. Por ejemplo, ni BNI puede revertir la pérdida de placer causada por el estrés crónico, lo que sugiere que el sistema dinorfina (1-13)/κ - OR puede ser un objetivo terapéutico importante para los trastornos depresivos.
2. Regulación bidireccional de la drogadicción
Desempeñar un papel complejo en la adicción a las drogas: por un lado, la activación de κ - OR puede reducir la liberación de dopamina e inhibir el efecto de recompensa de las drogas adictivas; Por otro lado, la exposición-a largo plazo a la sustancia puede provocar tolerancia y exacerbar el comportamiento adictivo.
Por ejemplo, los antagonistas kappa o pueden mejorar la actividad espontánea de la cocaína, mientras que los agonistas reducen el comportamiento de autoadministración de morfina, lo que proporciona una estrategia dual para el tratamiento de la adicción.
3. El papel regulador de la respuesta al estrés
Participa en la regulación del eje hipotálamo pituitario suprarrenal (eje HPA), afectando las respuestas fisiológicas y psicológicas del cuerpo al estrés. En el modelo de estrés crónico, los niveles elevados se asocian con un comportamiento similar a la ansiedad, y los antagonistas κ - O pueden mejorar el deterioro cognitivo causado por el estrés. Este descubrimiento proporciona nuevas ideas para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
1. Mecanismo protector del precondicionamiento isquémico miocárdico
IPC activa κ - O liberando encefalina A (1-13), lo que reduce la sobrecarga de calcio intracelular y la fuga de proteasa en los cardiomiocitos, protegiendo así al corazón de la lesión por isquemia-reperfusión. Por ejemplo, U50488H puede reducir significativamente el área del infarto de miocardio, mientras que ni BNI bloquea este efecto, lo que confirma el efecto cardioprotector mediado por κ - OR.
2. Equilibrio entre contracción vascular y relajación
Expresado en los vasos sanguíneos cerebrales, puede inducir una vasoconstricción sostenida, pero tiene un efecto relajante en las arterias de membrana blanda y en las arterias pequeñas.
Esta regulación dual se puede lograr a través de las vías OR kappa y OR no kappa. Por ejemplo, durante la isquemia cerebral, su efecto vasodilatador puede mejorar la perfusión del tejido cerebral y aliviar la lesión isquémica.
3. Papel potencial de la regulación inmune
También puede regular la actividad de las células inmunitarias, afectar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la activación de κ - OR puede inhibir la proliferación de células T, reducir la liberación de factores inflamatorios y, por tanto, desempeñar un papel protector en enfermedades autoinmunes. Este descubrimiento proporciona una nueva perspectiva sobre la interacción entre las enfermedades cardiovasculares y el sistema inmunológico.
1. Análisis de la función del receptor de opioides.
Como fármaco herramienta altamente selectiva para κ - OR, se utiliza ampliamente en la localización de receptores, la transducción de señales y la investigación de detección de fármacos. Por ejemplo, la estructura de ladinorfina A(1-13) - κ - OR se analizó mediante tecnología de criomicroscopía electrónica, lo que reveló su mecanismo molecular de activación selectiva a través de la región ECL2 positiva complementaria y la región receptora negativa, proporcionando una base estructural para diseñar nuevos ligandos κ - OR.
2. Investigación sobre el mecanismo de transducción de señales neuronales.
Puede utilizarse para explorar los mecanismos moleculares de la regulación de la excitabilidad neuronal, la transmisión sináptica y la plasticidad neuronal.
Por ejemplo, en el modelo del dolor, la dinorfina (1-13) afecta la plasticidad de las neuronas del asta dorsal de la columna al regular la transmisión sináptica glutamatérgica, alterando así el umbral de percepción del dolor.
3. Exploración en profundidad de los mecanismos de la enfermedad.
En la investigación de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, se puede utilizar para revelar la asociación entre el sistema de péptidos opioides y la deposición de amiloide -, la fosforilación de la proteína tau. Por ejemplo, la dinorfina (1-13) puede ralentizar la progresión de la enfermedad al regular la actividad de la microglía y afectar las respuestas neuroinflamatorias.
Las investigaciones han demostrado que el precondicionamiento isquémico miocárdico (IPC) puede mejorar la tolerancia del corazón a una posterior lesión sostenida por isquemia-reperfusión (I/R) miocárdica. El efecto protector de la IPC sobre el miocardio isquémico se consigue principalmente mediante la liberación de sustancias endógenas provocada por la isquemia. Se sabe que en condiciones normales, el corazón puede sintetizar Dyn y activarlo κ El efecto regulador de los receptores opioides en el sistema cardiovascular; Durante la isquemia miocárdica, el Dyn endógeno puede liberarse y aumentarse mediante la activación. κ Los receptores opioides están involucrados en el proceso patológico de la isquemia miocárdica. Por lo tanto, este experimento tiene como objetivo investigar si Dyn endógeno juega un papel importante en el efecto protector miocárdico de IPC y su activación. ¿Tienen los receptores opioides un efecto protector directo sobre el miocardio por isquemia-reperfusión?
(1) El IPC puede promover la liberación del péptido opioide endógeno Dyn en el cuerpo y aumentar los niveles plasmáticos de Dyn, que puede ser activado por los receptores opioides κ y tiene un efecto protector en el corazón.
(2) La activación de la sustancia opioide exógena U50488H κ Los receptores opioides pueden reducir significativamente el tamaño del infarto de miocardio en I/R, reducir la fuga de proteasas en las células del miocardio y tener un efecto protector directo sobre el miocardio I/R.
(3) Dar κ El antagonista específico de los receptores opioides, Nor-BNI, puede bloquear la mejora de la función de contracción del miocardio en I/R mediante IPC, lo que demuestra además que los receptores opioides κ median el efecto protector de IPC en el miocardio I/R.
El método de síntesis química de dinorfina (1-13) incluye principalmente los siguientes pasos:
Reacción de condensación: C7H4O3+C4H6O2 → C10H8O5
Reacción de hidrólisis: C10H8O5 → C7H4O3+C3H6O2
1. Preparación de materia prima
(1) Pretratamiento de aminoácidos: agregue los 13 aminoácidos requeridos en secuencia al vaso de precipitados y disuélvalos en una cantidad adecuada de agua. Luego filtrar en un matraz aforado y lavar el papel de filtro y el vaso varias veces con agua destilada para asegurar la pureza y esterilidad de la solución.
(2) Pretratamiento del catalizador: seleccione los catalizadores apropiados en función de las condiciones de reacción específicas, como ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico o cloruro de hidrógeno. Disolverlo en un disolvente adecuado, filtrar y reservar.
2. Pasos de síntesis química.
(1) Reacción de condensación: agregue los 13 aminoácidos disueltos en el primer paso gota a gota al catalizador, controle la temperatura y el tiempo y continúe con la reacción de condensación. Una vez completada la reacción, lave el producto de reacción varias veces con agua destilada hasta que la solución de lavado no muestre acidez.
(2) Reacción de hidrólisis: el producto de la reacción de condensación se agrega a agua hirviendo para la reacción de hidrólisis. Durante el proceso de hidrólisis, es necesario controlar la temperatura y el tiempo para asegurar una reacción completa. Una vez finalizado, filtre el producto de hidrólisis en una secadora y enfríelo a temperatura ambiente para su uso posterior.
(3) Recristalización: Recristalizar el producto de hidrólisis con una cantidad adecuada de etanol para obtener el producto crudo. Luego, se realizó una purificación adicional mediante cromatografía en columna para obtener alta-purezadinorfina A (1-13).
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