1,1'-carbonildiimidazol CAS 530-62-1

1,1'-carbonildiimidazol, alias N.N'- carbonil diimidazol, 1,1'- carbonil diimidazol y carbonil diimidazol, fórmula molecular C7H6N4O, CAS 530-62-1, peso molecular 162,15, cristal blanco, insoluble en agua, soluble en alcohol y éter. El carbonil diimidazol es un tipo de compuesto con fuerte reactividad. Puede reaccionar con^-COOH,^-NH2,^-OH y otros grupos funcionales para sintetizar muchas cetonas, ésteres, ureas y otros compuestos que son difíciles de obtener mediante métodos comunes. Por ejemplo, la reacción con amina puede sintetizar pesticidas imidazol, evitando al mismo tiempo el uso de fosgeno altamente tóxico que no es fácil de almacenar y transportar. Se utiliza principalmente para síntesis orgánica, pesticidas e intermedios farmacéuticos.

Como reactivo de carbonilación altamente activo,1,1'-carbonildiimidazol(CDI) ha demostrado un amplio valor de aplicación en síntesis orgánica, bioquímica, ciencia de materiales y medicina debido a su estructura química única y características de reacción.

1. Mecanismo de reacción central y propiedades químicas.

 

La molécula de CDI consta de dos anillos de imidazol unidos por un grupo carbonilo. Su grupo carbonilo se activa por el fuerte efecto atractor de electrones-del anillo de imidazol para formar un centro de carbono positivo altamente reactivo. Esta estructura le permite reaccionar selectivamente con grupos funcionales que contienen hidrógeno activo (como -COOH, -NH₂, -OH) para generar intermedios como acil imidazol, carbamoil imidazol o éster imidazol. Estos intermedios pueden reaccionar aún más con nucleófilos (como aminas, alcoholes, tioles) para formar productos objetivo como amidas, ésteres, ureas y carbamatos. Sus características de reacción incluyen:

 

 

Alta selectividad: en el sistema de coexistencia de amina primaria/amina secundaria, las aminas primarias se activan preferentemente a temperatura ambiente y la activación del grupo funcional dual se puede lograr mediante la regulación de la condición.

Condiciones de reacción suaves: no se requieren ácidos fuertes, bases fuertes ni temperaturas altas, y la reacción se puede completar a temperatura ambiente hasta 60 grados.
Estabilidad intermedia: el intermedio de acilimidazol generado puede estar presente de manera estable en solventes orgánicos durante varias horas, lo cual es conveniente para la operación paso a paso.
Alternativa no-tóxica: puede sustituir al fosgeno altamente tóxico (COCl₂) para la síntesis de isocianatos y compuestos de urea.

2. Papel clave en la síntesis de péptidos y proteínas.

 

1. Agente de acoplamiento de alta-eficiencia para la formación de enlaces peptídicos
CDI es un reactivo central en la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) y en la síntesis de péptidos en fase líquida, y su mecanismo de acción incluye:
Activación directa del ácido carboxílico: reacciona con el grupo carboxilo de los aminoácidos para generar acil imidazol, que luego se condensa con el grupo amino de otro aminoácido para formar un enlace peptídico. Por ejemplo, en la síntesis del péptido antimicrobiano LL-37, el método de acoplamiento CDI puede aumentar el rendimiento entre un 15% y un 20% en comparación con el método tradicional DCC/HOBt, al tiempo que reduce la reacción secundaria de racemización.
Protección selectiva regional: ajustando las condiciones de reacción, se puede lograr una protección selectiva del extremo N-o del extremo C-. Por ejemplo, al sintetizar péptidos cíclicos, el CDI puede activar preferentemente los grupos carboxilo de la cadena lateral para evitar la formación prematura de enlaces peptídicos de la cadena principal.

 

Modificación y ramificación de péptidos: Utilizando los grupos carboxilo activados por CDI, se pueden introducir marcadores fluorescentes, polietilenglicol (PEG) o modificación dendrímero. Por ejemplo, el isotiocianato de fluoresceína (FITC) se acopla a la cadena lateral de lisina de la insulina a través de CDI para lograr la visualización del seguimiento de fármacos.

2. Entrecruzamiento e inmovilización de proteínas-
Las reacciones de entrecruzamiento-mediadas por CDI-pueden formar enlaces amida de longitud cero-o enlaces carbamato con un solo-carbono espaciado entre moléculas de proteínas:
Inmovilización enzimática: la glucosa oxidasa (GOx) se inmoviliza en la superficie de nanopartículas magnéticas modificadas con aminoácidos mediante la activación de los grupos carboxilo a través de CDI. La tasa de recuperación de actividad de la enzima inmovilizada alcanza el 92% y puede reutilizarse más de 10 veces.
Preparación de complejos de anticuerpo-antígeno: en la síntesis de materiales inmunoadsorbentes, la CDI puede acoplar la proteína A a portadores hidroxilados (como el gel de agarosa) para formar una capa de adsorción de alta-afinidad para la purificación específica de IgG en plasma.

3. Aplicaciones multifuncionales en síntesis orgánica

 

1. Síntesis de cetonas, ésteres y compuestos de urea.
Síntesis de cetonas: el CDI reacciona con reactivos organometálicos (como los reactivos de Grignard) para construir eficientemente esqueletos de cetonas. Por ejemplo, en la síntesis de acetofenona, el método CDI aumenta el rendimiento en un 12% en comparación con la ruta tradicional del cloruro de acilo y evita la generación de cloruro de hidrógeno.
Síntesis de éster: CDI activa los ácidos carboxílicos y los condensa con alcoholes para formar ésteres. Este método tiene importantes ventajas en la síntesis de ésteres quirales. Por ejemplo, en la preparación de intermediarios clave del fármaco antiviral oseltamivir, el método CDI puede controlar el exceso enantiomérico (ee) a más del 99%.
Compuestos de urea: el CDI reacciona con aminas para formar intermedios de carbamoil imidazol, que luego se condensan con otra amina para formar urea. Esta ruta acorta los pasos de reacción en 2 pasos en comparación con el método del fosgeno al sintetizar el herbicida fluroxipir y aumenta la utilización atómica en un 30%.

 

2. Síntesis de isocianatos sin fosgeno
El CDI reacciona con aminas para formar isocianatos, evitando el uso de fosgeno altamente tóxico. Por ejemplo, al sintetizar tolueno diisocianato (TDI) como materia prima de poliuretano, el método CDI puede acortar el tiempo de reacción de 8 horas a 2 horas y la pureza del producto alcanza el 99,5 %.

3. Construcción de compuestos heterocíclicos.
CDI se puede utilizar como donante de carbonilo para participar en la síntesis heterocíclica:

Imidazolopiridinas: mediante la reacción de ciclación de CDI y 2-aminopiridina, se puede construir de manera eficiente el esqueleto de imidazo [1,2-a] piridina con actividad antitumoral.
-intermedios antibióticos lactámicos: el CDI reacciona con la sal potásica de penicilina V para sintetizar ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), un intermediario clave de los antibióticos cefalosporínicos, con un rendimiento aumentado en un 18 % en comparación con los métodos químicos tradicionales.

4. Tecnología de modificación de superficies en ciencia de materiales.

 

1. Funcionalización de polímeros
1,1'-carbonildiimidazolPuede introducir moléculas funcionales en las superficies del polímero a través de enlaces covalentes:

Modificación de biocompatibilidad: en la superficie del ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), el CDI puede acoplar polietilenglicol (PEG) o péptido RGD, lo que reduce significativamente la inmunogenicidad del material y promueve la adhesión celular.

Modificación de polímero conductor: en la superficie del polipirrol (PPy), el CDI puede inmovilizar la glucosa oxidasa para construir un sensor de glucosa altamente sensible con un límite de detección tan bajo como 0,1 μM.

 

2. Ingeniería de superficies de nanomateriales
CDI puede lograr una funcionalización precisa de nanopartículas:

Modificación de puntos cuánticos: el CDI se utiliza para acoplar puntos cuánticos de CdSe carboxilado con aminoanticuerpos para construir inmunosondas fluorescentes para la detección del marcador tumoral CA125 con una sensibilidad de 0,1 ng/ml.

Funcionalización de nanopartículas magnéticas: en la superficie del Fe₃O₄, el CDI puede acoplar moléculas de ácido fólico para lograr el reconocimiento específico de las células tumorales mediante sistemas de administración de fármacos específicos.

5. Intermedios farmacéuticos y síntesis de fármacos.

 

1. Síntesis de antibióticos intermedios.
El CDI es insustituible en la síntesis de -antibióticos lactámicos:

Modificación de la cadena lateral de la cefalosporina C: la CDI activa el grupo carboxilo de la cefalosporina C y puede introducir cadenas laterales de aminotiazol para construir la estructura central de la cefalosporina de tercera-generación.
Conversión de la sal potásica de penicilina V: CDI puede convertir la sal potásica de penicilina V en ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) con un rendimiento del 95% y evita el uso de cloroformiato altamente tóxico.

 

2. Intermedios clave de los medicamentos antivirales
Al sintetizar el fármaco anti-VIH efavirenz, CDI puede construir eficientemente el grupo urea en su estructura central, acortando los pasos de síntesis en 3 pasos en comparación con la ruta tradicional, y el rendimiento total aumenta del 45 % al 68 %.

3. Modificación de fármacos antitumorales-
La CDI se puede utilizar para la modificación por PEGilación de fármacos de paclitaxel, como acoplar mPEG-2000 al grupo 2'-hidroxilo de paclitaxel a través de CDI, lo que extiende significativamente la vida media del fármaco (de 2,8 horas a 24 horas) y reduce la inmunogenicidad.

Síntesis de1,1'-carbonildiimidazol:

El imidazol se hace reaccionar con fosgeno disuelto en benceno, el clorhidrato de imidazol en el reactivo se filtra y el filtrado se concentra para obtener 1,1'-carbonildiimidazol con un rendimiento del 91%.

Verter 200 ml de benceno anhidro en un embudo cónico de 500 ml y pesarlo con un tapón. Retire el tapón de vidrio e instale un tubo de entrada de gas con un filtro de núcleo de arena en el embudo. Bajo la protección de la temperatura ambiente y del tubo de secado, se introducen aproximadamente 20 g de fosgeno en aproximadamente 1 h (el volumen de la solución de benceno aumenta en aproximadamente 12-16 ml). Tapar el embudo y pesarlo inmediatamente. El peso real del fosgeno es de 16,55 g (0,167 moles). Por lo tanto, la cantidad necesaria de imidazol se calcula según la relación molar de fosgeno a imidazol de 1:4. Luego, instale el embudo en un matraz de tres bocas que contenga 45,60 g (0,669 mol) de imidazol y 500 ml de tetrahidrofurano anhidro. Bajo enfriamiento y agitación electromagnética, deje caer la solución de fosgeno en benceno dentro de 15 a 30 minutos. Continúe mezclando durante 15 minutos y déjelo reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. En una atmósfera seca, retire el clorhidrato de imidazol con un embudo de arena. El filtrado se concentró hasta sequedad a 40-50 grados y se redujo presión para obtener 24,5 g (91%) de cristales incoloros.

¡Ten cuidado! El fosgeno es tóxico y esta operación debe realizarse en la campana extractora.

1. Pregunta: Como reactivo de acoplamiento, ¿cuáles son las principales ventajas del CDI en comparación con el DCC o EDC tradicional?
La mayor ventaja del CDI radica en el hecho de que sus subproductos-de reacción son solo imidazol y dióxido de carbono, los cuales son sustancias volátiles o de baja-toxicidad fácilmente eliminables, lo que evita el problema de que reactivos como el DCC puedan generar subproductos-difíciles-de eliminar-(como el DCU). Esto hace que la purificación posterior sea más sencilla y la pureza del producto mayor, especialmente indicado para la síntesis de péptidos o fármacos sensibles a las impurezas.

2. P: Además de usarse en la síntesis de amidas, ¿qué otras aplicaciones especiales importantes tiene el CDI?
Respuesta: Una aplicación clave es la preparación eficaz y cuidadosa de ésteres activos. El CDI primero reacciona con ácidos carboxílicos para formar intermedios de acilimidazol altamente activos, que pueden reaccionar con N-hidroxisuccinimida (NHS) y otros para generar ésteres activos de NHS estables. Estos ésteres activos se utilizan ampliamente en la conjugación biológica y la modificación de proteínas debido a su buena estabilidad en la fase acuosa.

3. P: ¿Qué precauciones de seguridad clave se deben tomar al usar y almacenar CDI?
Respuesta: El CDI es extremadamente sensible a la humedad. Cuando entra en contacto con el agua, se hidroliza rápidamente y libera dióxido de carbono, lo que puede provocar un aumento de presión dentro de un recipiente sellado. Por lo tanto, debe operarse y almacenarse en una atmósfera inerte anhidra como nitrógeno o argón. Mientras tanto, el CDI en sí es muy irritante y puede corroer los ojos, la piel y el tracto respiratorio. Durante el funcionamiento se debe utilizar el equipo de protección adecuado (gafas protectoras, guantes, campanas extractoras).

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