Indicaciones de ácido ursodoxicólico, también conocido como 3a, 7 - dihydroxy -5 - Cholestan - 24-ACID, es un compuesto orgánico. Fórmula molecular C24H40O4, CAS 128-13-2, polvo blanco, inodoro, sabor amargo. Soluble en etanol, insoluble en cloroformo; Fácilmente soluble en ácido acético glacial y soluble en solución de hidróxido de sodio. Médicamente, se usa para aumentar la secreción de ácidos biliares y cambiar la composición de la bilis, reduciendo el colesterol y los lípidos de colesterol en la bilis, lo que es beneficioso para la disolución gradual de colesterol en piedras biliares. El producto clínico de esta sustancia es adecuado para las piedras de colesterol de la vesícula biliar, que deben ser piedras que pueden ser penetradas por radiografías, y la función de contracción de la vesícula biliar debe ser normal; Enfermedad hepática relacionada con la colestasis (como la cirrosis biliar primaria); Geral Gastritis por reflujo biliar.
|
Fórmula química |
C24H40O4 |
|
Masa exacta |
392 |
|
Peso molecular |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Análisis elemental |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmacología y toxicología
Relajar el músculo del esfínter Oddi tiene un efecto quolerético.
Reduzca la grasa hepática, aumente la actividad de la peroxidasa hepática, promueva la acumulación de glucógeno hepático y mejore la capacidad del hígado para resistir y desintoxicar.
Puede reducir la concentración de triglicéridos en el hígado y el suero.
Inhibir la secreción de enzimas digestivas y jugos digestivos.
Los estudios extranjeros también han demostrado que el ácido ursodesoxicólico tiene efectos inmunomoduladores en enfermedades hepáticas crónicas, reduciendo significativamente la expresión de antígenos de clase I HLA en células hepáticas y disminuyendo el número de células T activadas. El ácido ursododoxicólico es más efectivo para disolver piedras de colesterol en el cuerpo que el ácido chenodeoxicólico (CDCA).
Tratamiento de la enfermedad hepática
Indicaciones de ácido ursodoxicólico(3, 7 - dihydroxi -5 - ácido cólico, UDCA) es un ácido dihidroxicólico que representa el 3% del total de la bilis humana. Primero lleva el nombre de Shoda de la Universidad de Okayama en Japón, quien lo aisló de la bilis de oso chino. En 1985, Leuschner et al. Encontró una disminución en los niveles de transaminasa sérica al usarlo para tratar cálculos biliares con hepatitis. Posteriormente, numerosos estudios clínicos han confirmado que UDCA tiene un efecto terapéutico definitivo en algunas enfermedades hepáticas. El mecanismo de acción y el efecto terapéutico se introducen brevemente de la siguiente manera:
1. Mecanismo de acción
La enfermedad hepática inducida por colestasis se asocia con la acumulación de ácido quenodoxicólico, ácido desoxicólico y ácido litocólico, que causan daño en las células hepáticas debido a su efecto de descalificación. UDCA es un ácido biliar hidrofílico tóxico no - que inhibe la absorción de ácidos biliares endógenos tóxicos en el íleon. Al activar la red de señal compuesta de iones de calcio y la proteína quinasa C, y activando la proteína quinasa activa mitótica, la capacidad de secreción de las células hepáticas de estasis biliares se mejora, reduciendo la concentración de ácidos biliares hidrofóbicos endógenos en las células hepáticas y hepáticas, logra el efecto de la estasis antibile. UDCA puede reemplazar competitivamente las moléculas de ácidos biliares tóxicos en membranas celulares y orgánulos, evitando que las células hepáticas y las células biliares se dañen por más ácidos biliares tóxicos.
Los efectos anteriores se manifiestan específicamente en:
(1) efecto protector celular.
Los complejos UDCA pueden aliviar significativamente la lisis celular inducida por los ácidos biliares hidrófobos en las células hepáticas y reducir la apoptosis inducida por ácidos biliares tóxicos en células hepáticas de ratón cultivado y humanos.
(2) Efecto de estabilización de membrana.
UDCA puede evitar cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial inducida por los ácidos biliares, lo que significa que puede evitar daños en las membranas mitocondriales, membranas sótanas y pequeñas membranas de conductos biliares inducidas por ácidos biliares tóxicos a través de la estabilización de la membrana.
(3) Efecto antioxidante.
UDCA puede inhibir la activación de las células Kupffer causadas por ácidos biliares tóxicos, aumentar los niveles de glutatión y tiol que contienen proteínas en las células hepáticas y evitan el daño oxidativo a las células hepáticas.
(4) Efecto regulatorio inmune.
UDCA inhibe indirectamente el efecto estimulante de los ácidos biliares hidrófobos y suprime directamente la expresión de los genes del complejo de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II mediante la activación de los receptores de glucocorticoides.
2. Aplicación clínica
Cirrosis biliar primaria (PBC). PBC es una enfermedad hepática colestática progresiva crónica que ocurre principalmente en las mujeres envejecidas en el medio - y puede estar relacionado con factores inmunes. Pares et al. realizó un experimento con un intervalo promedio de 4.5 años entre biopsias.Indicaciones de ácido ursodoxicólicose descubrió que UDCA puede prevenir la progresión de la estadificación histológica en PBC. En 1999, Angulo et al. informó que en un largo ensayo de tratamiento a término - (promedio de 6.6 años) de UDCA para pacientes con PBC no cirróticos, el inicio de la cirrosis se retrasó en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo que recibió un tratamiento ineficaz. En la mayoría de los ensayos de tratamiento de UDCA, la dosis utilizada es de 13-15 miligramos por kilogramo por día. Dos estudios recientes destinados a explorar la dosis apropiada de UDCA han encontrado que las dosis de 13-15 mg/kg y 20-25 mg/kg por día son más efectivas que las dosis de 10-15 mg/kg o menos por día. La eficacia de la combinación de UDCA con metotrexato o colchicina en el tratamiento de PBC no es superior al uso de UDCA solo; Pero cuando se combina con prednisona o prednisona más azatioprina, su eficacia en la mejora de la inflamación es significativamente mejor que usar UDCA solo.
Colangitis esclerosa primaria (PSC). PSC es una enfermedad colestática rara caracterizada por estenosis y dilatación de conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Un reciente ensayo controlado prospectivo de placebo aleatorizado - que consta de 105 pacientes con una duración promedio de tratamiento de 2.2 años (UDCA diariamente 13-15 mg/kg) mostró una mejora significativa en los indicadores bioquímicos, sin cambios significativos en los síntomas clínicos e histología hepática. Pero para la obvia estenosis del conducto biliar, agregar UDCA al tratamiento endoscópico puede mejorar el pronóstico de los pacientes.
Colestasis intrahepática del embarazo (ICP). La ICP a menudo ocurre en el embarazo tardío, con los síntomas principales que se pica e ictericia, lo que puede provocar complicaciones como el parto prematuro, la muerte fetal y la muerte fetal. Se cree que está relacionado con el aumento del estrógeno en el cuerpo sobre la base de la genética. Un doble aleatorizado - placebo ciego - ensayo controlado de tratamiento UDCA para IPC incluyó 15 pacientes. El grupo de tratamiento mostró una mejora en los indicadores bioquímicos de picazón e hígado, y 8 mujeres embarazadas (que recibieron UDCA 1.0 g/día) dieron a luz a su fecha de vencimiento o cerca de su fecha de vencimiento; Entre las 7 mujeres embarazadas tratadas con placebo, 5 dieron a luz a las 36 semanas de gestación, incluida 1 muerte fetal. No se observaron efectos secundarios maternos o infantiles durante el período de tratamiento. Por lo tanto, el tratamiento con UDCA para ICP parece ser efectivo y seguro.
Enfermedad hepática fibrótica (CF) de la vesícula biliar. Colom Bo et al. Comparado el tratamiento con UDCA (15 mg/kg diariamente) con un grupo placebo después de 1 año en un seguimiento - up doble - ciego placebo - ensayo controlado que involucra a 55 pacientes. Como resultado, se encontró que el grupo de tratamiento mostró mejoras significativas en los síntomas, el estado nutricional, los indicadores bioquímicos, etc. Vandermeeberg y Sullivan informaron que las dosis más altas de UDCA (20 mg/kg diarias) eran más efectivas que las dosis más bajas (5-15 mg/kg al día).
La hepatitis crónica C. En 2001, se informaron varios ensayos controlados con placebo aleatorizado - de UDCA combinados con interferón alfa para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Los indicadores bioquímicos mejoraron después del tratamiento, pero la eliminación del virus de la hepatitis C (HCV) - ARN fue ineficaz, y no hubo cambios en las características histológicas hepáticas.
Otro. Los estudios han demostrado que UDCA combinado con ciclosporina A y metotrexato puede prevenir la oclusión venosa y el injerto agudo - versus - Enfermedad del huésped en el tratamiento del trasplante de médula ósea heterotípica. Una dosis diaria de 15 mg/kg de UDCA puede mejorar los síntomas y los indicadores bioquímicos de la colestasis intrahepática familiar progresiva, la atresia biliar y las enfermedades hepáticas relacionadas con la nutrición parenteral total. También se ha realizado investigaciones sobre el uso de UDCA para el tratamiento de otras enfermedades hepáticas, como la enfermedad hepática alcohólica, la enfermedad del hígado graso alcohólico, la colestasis intrahepática recurrente benigna, la hepatitis autoinmune recurrente benigna, la hepatitis autoinmune y la hepatitis acuosa.Indicaciones de ácido ursodoxicólicoLa eficacia necesita una evaluación adicional.
Neuroprotección y anti - envejecimiento
Indicaciones de ácido ursodoxicólico, como un medicamento tradicional para tratar enfermedades hepáticas y de vesícula biliar, ha entrado gradualmente en la vanguardia de la neurociencia y la investigación anti - envejecida en los últimos años debido a sus características moleculares únicas (ácido biliar hidrófilo, baja citotoxicidad) y efectos biológicos extensos. Desde la regulación de la función mitocondrial hasta la inhibición de la neuroinflamación, desde eliminar las células senescentes hasta mejorar la homeostasis metabólica, UDCA se está transformando de un "medicamento específico de las enfermedades hepáticas" a un "protector del sistema múltiple -}". A continuación, desde las dos direcciones principales de neuroprotección y envejecimiento anti -, analizaremos sus posibles mecanismos y evidencia preclínica.
Neuroprotección: mecanismos de la extensión del hígado al cerebro
El efecto neuroprotector de UDCA proviene de su regulación de la vía de señalización de ácido biliar, la función mitocondrial y la neuroinflamación. Estos mecanismos están en línea con los roles centrales en el tratamiento de la enfermedad hepática, pero los tejidos dirigidos se han expandido del hígado al sistema nervioso central.
Protección mitocondrial: lucha contra la crisis energética de las neuronas
Las neuronas dependen en gran medida de las mitocondrias para el suministro de energía, y la disfunción mitocondrial es una característica patológica central de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (EP). UDCA mejora la función mitocondrial a través de las siguientes vías:
Estabilización de potencial de membrana:UDCA puede insertar en la membrana mitocondrial, reduciendo el aumento de la permeabilidad de la membrana causada por los ácidos biliares hidrofóbicos (como el ácido desoxicólico), manteniendo así el potencial de membrana estable y evitando la liberación de citocromo C y la cascade apoptótica.
Promoción de la síntesis de ATP:En los modelos AD, UDCA (50-100 μm) puede restaurar la actividad del complejo mitocondrial I, aumentar la producción de ATP en un 30%y mejorar el suministro de energía neuronal.
Inhibir el estrés oxidativo:UDCA regula las actividades de la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPX), reduciendo los niveles de especies de oxígeno reactivo mitocondrial (ROS) y minimizando el daño oxidativo del ADN.
Inhibición de la neuroinflamación: romper el ciclo inflamatorio crónico
La neuroinflamación es un impulsor clave de las enfermedades neurodegenerativas, caracterizada por la activación excesiva de la microglia y la liberación de factores inflamatorios Pro - (como IL - 1, TNF -}). UDCA ejerce efectos antiinflamatorios a través de los siguientes mecanismos:
Regulación del fenotipo de células microgliales:En los modelos PD, UDCA (25 mg/kg/d, administrado por vía oral) puede promover la transformación de microglia del tipo M2 Pro -} al tipo de M2 inflamatorio anti-, reduciendo el nivel de IL-6 en el líquido cerebroespinal en el 40%.
Inhibir la ruta NF - κB:UDCA bloquea la degradación de IκB, reduce la translocación nuclear de NF - κB y, por lo tanto, inhibe la expresión de genes inflamatorios Pro -}. En los modelos de ratón AD, el tratamiento con UDCA reduce la actividad NF - κB en el hipocampo en un 50% y reduce la pérdida neuronal en un 30%.
Regulando el intestino - eje cerebral:UDCA puede alterar la composición de la microbiota intestinal (aumentando la abundancia de - ácido graso de cadena - que produce bacterias), reduce la entrada de endotoxinas intestinales (como LPS) en el cerebro e inhibe indirectamente la neuroinflamación.
Evidencia preclínica: de modelos animales a posibles aplicaciones humanas
Modelo AD: en ratones transgénicos APP/PS1, después de 6 meses de tratamiento UDCA (100 mg/kg/d, inyección intraperitoneal), el número de placas en el cerebro disminuyó en un 35%y la capacidad de memoria espacial mejoró significativamente.
Modelo de PD:En los ratones PD inducidos por MPTP -, UDCA (50 mg/kg/d, administrado por vía oral) puede proteger las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y reducir los puntajes de deterioro motor en un 50%.
Modelo de trazo:En los modelos de accidente cerebrovascular de rata, UDCA (200 mg/kg, inyección intraperitoneal única) puede reducir el volumen del infarto en un 40% y mejorar las puntuaciones de déficit neurológico.
Aunque UDCA aún no ha sido aprobado para su uso en enfermedades neurológicas, la Universidad de Sheffield en el Reino Unido ha iniciado un ensayo clínico de fase I (NCT04571820) para evaluar la seguridad y la tolerancia de UDCA en pacientes con parálisis supranuclear progresiva (PSP), que proporciona datos preliminares humanos para aplicaciones neuroprotectivas.
Anti - Envejecimiento: dirigido a la autorización y la reprogramación metabólica de las células senescentes
La acumulación de células senescentes (células senescentes) es el mecanismo central de la disminución funcional de los tejidos, y los factores inflamatorios Pro - (SASP) secretados por ellos pueden impulsar la inflamación crónica sistémica y el envejecimiento de los órganos. UDCA exhibe anti - potencial de envejecimiento a través de la inducción selectiva de la apoptosis de células senescentes y la mejora de la homeostasis metabólica.
Eliminación selectiva de las células senescentes: dirigirse a la vía apoptótica mitocondrial
UDCA puede inducir específicamente la apoptosis de las células senescentes, mientras que no tiene ningún efecto significativo en las células normales. El mecanismo está relacionado con la disfunción mitocondrial en células senescentes:
Activación de BAX/BAK: UDCA (20-50 μM) puede aumentar la expresión de proteínas Bax/Bak en fibroblastos senescentes, promover la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP), liberar el citocromo C citocromo C y activar caspasa 3, finalmente induciendo apoptosis.
ROS - Dependiente: las células senescentes están en un "Estrés oxidativo pre - estado activado" debido al aumento de la producción de ROS mitocondrial. UDCA eleva aún más el nivel de ROS al umbral, desencadenando la señal apoptótica, mientras que las células normales pueden tolerar esta dosis debido a su capacidad antioxidante más fuerte.
Mejora de la homeostasis metabólica: contrarrestar el envejecimiento - trastornos metabólicos relacionados
El envejecimiento está estrechamente relacionado con el síndrome metabólico (obesidad, resistencia a la insulina, trastornos del metabolismo lipídico). UDCA mejora el metabolismo regulando el ácido biliar - fxr/tgr5 ruta de señalización:
Activación del receptor TGR5: UDCA es un ligando natural de TGR5, y su activación puede promover la producción de calor en el tejido adiposo marrón (BAT) y el dorado del tejido adiposo blanco (WAT), aumentando el consumo de energía. En ratones envejecidos, después de 8 semanas de tratamiento con UDCA (0.5% p/p, adición dietética), el porcentaje de grasa corporal disminuyó en un 20% y la sensibilidad a la insulina aumentó en un 30%.
Inhibiendo el receptor FXR: en el hígado, UDCA inhibe moderadamente la actividad de FXR, reduce la síntesis de triglicéridos y promueve los niveles de lipoproteína de densidad (LDL) de suero. En el modelo no - de la enfermedad del hígado graso alcohólico (NAFLD), UDCA puede reducir la puntuación de esteatosis hepática en un 40%.
Extender una vida útil saludable: validación preliminar en modelos animales
En el modelo de ratón de envejecimiento natural, después de 12 meses de tratamiento con UDCA (0.2%p/p, adición dietética), la vida media se extendió en un 15%y la incidencia de patologías relacionadas con el envejecimiento -} (como la fibrosis cardíaca, la esclerosis glomerular) disminuyó en un 50%. El mecanismo puede estar relacionado con la reducción de la acumulación de células senescentes, inhibir la inflamación crónica y mejorar la función metabólica. Aunque la investigación de envejecimiento anti - aún no se ha realizado, la baja toxicidad (LD50> 5000 mg/kg) y los datos de seguridad a término -} (uso clínico durante más de 40 años) de UDCA proporcionan garantías importantes para su aplicación traduccional.
Conclusión: Cross - Border Breakthrough de enfermedades hepáticas al envejecimiento
El potencial de envejecimiento neuroprotector y anti - de UDCA proviene de sus características moleculares únicas y el mecanismo de acción objetivo multi -. Desde la protección mitocondrial hasta la inhibición de la neuroinflamación, desde la eliminación de las células senescentes hasta la reprogramación metabólica, UDCA está rompiendo gradualmente los límites de las indicaciones tradicionales y convirtiéndose en un fármaco candidato para la intervención del envejecimiento -} enfermedades relacionadas. En el futuro, con la profundización de la investigación clínica, se espera que UDCA pase del "tratamiento de enfermedades hepáticas" a la "extensión de la vida útil saludable", proporcionando nuevas estrategias para los humanos para combatir las enfermedades y el envejecimiento neurodegenerativos.
Etiqueta: Indicaciones de ácido ursodoxicólico CAS 128-13-2, proveedores, fabricantes, fábrica, mayorista, compra, precio, a granel, a la venta