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Polvo de ketoconazol, también conocido como cis-1-acetil-4- [4- [[2- (2,4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-il] metoxi] fenil] piperazina, es un polvo cristalino de color blanco a amarillo claro a naranja claro que es inodoro e insípido. La fórmula molecular es C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1, y es un fármaco antifúngico imidazol de amplio espectro. Es soluble en cloroformo, soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y casi insoluble en agua. Estas características de solubilidad son de gran importancia para su aplicación en formulaciones farmacéuticas, como la selección de disolventes apropiados para la preparación de formulaciones. Como fármaco antimicótico de amplio espectro de la clase imidazol, ejerce efectos antimicóticos al inhibir la síntesis de ergosterol y aumentar la permeabilidad de la membrana celular. Es sensible a las infecciones fúngicas tanto superficiales como profundas.
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Fórmula química |
C26H28Cl2N4O4 |
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Masa exacta |
530 |
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Peso molecular |
531 |
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m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
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Análisis elemental |
C, 58,76; H, 5,31; Cl, 13,34; norte, 10,54; O, 12.04 |
Este producto se disuelve fácilmente en el ácido del estómago y se absorbe fácilmente. Cuando la acidez del ácido del estómago disminuye, puede reducir la absorción. Después de la absorción, se distribuye ampliamente en el cuerpo y puede causar inflamación en el líquido articular, la saliva, la bilis, la orina, la leche materna, los tendones, los tejidos blandos de la piel, las heces, etc. La penetración de la barrera hematoencefálica es deficiente y, en la mayoría de los casos, la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es inferior a 1 mg/l. Estepolvo de ketoconazolpuede cruzar la barrera hematoplacentaria. La tasa de unión a proteínas séricas es superior al 90%.
Después de una administración oral única de 200 mg y 400 mg del producto, las concentraciones sanguíneas máximas (cmax) fueron 3,6 mg/l ± 1,65 mg/l y 6,5 mg/l ± 1,44 mg/l, respectivamente. El tiempo pico (tmax) es 1-4 horas. La biodisponibilidad de este producto después de las comidas es aproximadamente del 75%. La vida media de eliminación sanguínea (t1/2) es de 6,5 a 9 horas. Algunos fármacos se metabolizan en varios metabolitos inactivos en el hígado. Se excreta principalmente por la bilis, sólo el 13% de la dosis administrada se excreta por los riñones, del cual del 2% al 4% se excreta en su forma original por la orina.
Este producto pertenece a la clase de antifúngicos imidazol. Tiene efectos antibacterianos y bactericidas sobre hongos, levaduras (Candida, Pityrosporum, Sphingomonas, Cryptococcus), hongos bifásicos y clases de hongos; Excepto en el orden Entomophthorales, este ketoconazol tiene efectos más débiles sobre Aspergillus, Sporothrix, ciertas familias de esporas oscuras y el género Trichoderma. El principal mecanismo de acción de este producto es la interferencia altamente selectiva con la actividad del citocromo P-450 del hongo, inhibiendo así la biosíntesis de ergosterol en la membrana celular del hongo.
Agite una mezcla de 1-acetil-4-4-(4-hidroxifenil)piperazina, cianuro de sodio, sulfato de dimetilo y benceno a 40 grados C durante 1 hora, luego agregue metanosulfonato de 2-(2,4-diclorobenceno)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-ilmetilo y agite a 100 grados C durante un tiempo determinado. período de tiempo. El producto de reacción se procesa para obtenerPolvo de ketoconazol.
1. Desprotonación:
Utilice una base fuerte (como hidruro de sodio NaH, aunque mencionó cianuro de sodio NaCN, aquí asumimos NaH) para desprotonar la 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina, generando el correspondiente anión de oxígeno intermedio.
2. Metilación:
En presencia de una base fuerte, se utiliza sulfato de dimetilo ((CH3 O) ₂ SO ₂) para metilar intermedios desprotonados, produciendo productos metilados.
3. Reacción de condensación:
El producto de metilación se condensa con metanosulfonato de 2-(2,4-diclorobenceno)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-ilmetilo a una temperatura más alta (tal como 100 grados) para producir ketoconazol.
4. Postprocesamiento:
Obtenga ketoconazol puro mediante pasos adecuados de pos-procesamiento, como extracción, secado, concentración y purificación.
Debido a la complejidad de escribir directamente las ecuaciones químicas detalladas de toda la ruta de síntesis en el texto, que involucra múltiples pasos e intermedios, proporcionaré una representación simplificada de cada paso clave:
Paso 1: desprotonación
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
Nota: Aquí Ac representa el grupo acetilo y este paso generalmente no se escribe directamente como una ecuación química porque es un proceso rápido y reversible.
Paso 2: metilación
C9H11N2O2-Na++(CH3O)2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+otros subproductos
Aquí, OMe representa metoxi (CH3-).
Paso 3: reacción de condensación
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (derivados de imidazol) → C22H22Cl2N3O4 (ketoconazol)+subproductos-
Nota: La estructura de los derivados de imidazol aquí se ha simplificado y puede implicar reordenamientos moleculares y formación de enlaces más complejos en reacciones reales.
Postprocesamiento: los pasos de post-procesamiento generalmente incluyen enfriar la mezcla de reacción, apagar (si se usa una base fuerte), extracción (extraer el producto de la fase acuosa con un solvente orgánico), secar (eliminar el agua de la fase orgánica), concentración (eliminar el solvente mediante destilación o evaporación rotatoria) y purificación (como cristalización, separación cromatográfica, etc.).
El ketoconazol es un importante fármaco antifúngico imidazol y su ruta sintética generalmente implica múltiples pasos, que incluyen desprotonación, metilación, condensación y otras reacciones. Este artículo tomará la ruta de síntesis a partir de 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina como ejemplo y describirá en detalle el proceso operativo de cada paso y su correspondiente ecuación química.
Pasos detallados y ecuaciones químicas.
Paso 1: desprotonación y metilación
Proceso de operación:
(1) Preparación de reactivos:
Pese 2,4 partes (en masa, lo mismo a continuación) de 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina y colóquelas en una botella seca de tres bocas. Agregue una cantidad adecuada de disolvente anhidro (como dimetilformamida DMF o dimetilsulfóxido DMSO) para garantizar que los reactivos se disuelvan por completo.
(3) Reacción de desprotonación:
Agite a baja temperatura durante un período de tiempo (como 30 minutos) para desprotonar el grupo hidroxilo en 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina, formando un intermedio de anión oxígeno.
(2) Agregue hidruro de sodio:
Agregue lentamente 0,4 partes (teóricamente calculadas mediante una relación estequiométrica, pero generalmente ligeramente excesiva debido a la eficiencia y seguridad de la reacción) de hidruro de sodio al 78% en un baño de sal helada (o use otros métodos de enfriamiento para bajar la temperatura del sistema de reacción por debajo de 0 grados). Se requiere agitación continua durante el proceso de adición y se debe controlar la velocidad de alimentación para evitar el peligro causado por el sobrecalentamiento local.
(4) Reacción de metilación:
Agregue lentamente 75 partes (el exceso para mejorar la eficiencia de la metilación) de sulfato de dimetilo gota a gota al sistema de reacción. Durante el proceso de adición gota a gota es necesario mantener la temperatura baja y continuar agitando. El sulfato de dimetilo sufre una reacción de sustitución nucleofílica con intermediarios aniónicos de oxígeno para producir productos intermedios metilados.
Ecuación química:
Debido al hecho de que la desprotonación y la metilación son dos procesos continuos y rápidos, es difícil escribir directamente ecuaciones químicas con límites claros entre ellos. Pero podemos fusionarlo en una representación simplificada:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O)2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (y otros subproductos)
Nota: La ecuación anterior es solo una representación esquemática y se pueden generar varios subproductos-en reacciones reales, como materias primas sin reaccionar, solvatos, productos de hidrólisis, etc.
Paso 2: reacción de condensación
Proceso de operación:
(1) Calentamiento y agitación:
Aumente gradualmente el sistema de reacción a temperatura ambiente y continúe agitando durante un período de tiempo (como 1 hora) para asegurar una reacción de metilación completa. Luego, caliente hasta la temperatura especificada (como 100 grados) y prepárese para la reacción de condensación.
(2) Agregue agente condensante:
Añadir lentamente 4,2 partes de metanosulfonato de 2-(2,4-diclorobenceno)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-ilmetilo mientras se agita. En este paso, es necesario controlar la velocidad de alimentación para evitar reacciones secundarias causadas por el sobrecalentamiento local.
(3) Reacción de condensación:
Agite la mezcla de reacción a 100 grados durante la noche (o determine el tiempo de reacción según los resultados del monitoreo de TLC/HPLC). Durante este proceso, los productos intermedios de la metilación sufren una reacción de condensación con el agente condensante, formando la estructura esquelética del ketoconazol.
Ecuación química:
Debido al complejo reordenamiento intermolecular y la formación y escisión de enlaces involucrados en las reacciones de condensación, es difícil escribir ecuaciones químicas detalladas por pasos. Pero podemos dar una afirmación general:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (derivado de imidazol) → C22H22Cl2N3O3 (esqueleto de ketoconazol)+subproductos-
Nota: La ecuación anterior también es una representación esquemática y los subproductos-generados en reacciones reales pueden incluir materias primas sin reaccionar, solvatos, productos de hidrólisis y posibles productos de reordenamiento o isomerización. Además, debido a la complejidad de las condiciones de reacción, como la temperatura, el disolvente, el tiempo de reacción, etc., todas ellas pueden tener un impacto en el rendimiento y la pureza del producto.
Paso 3: posprocesamiento
Proceso de operación:
(1) Enfriamiento y temple:
Una vez completada la reacción, primero deje que el sistema de reacción se enfríe naturalmente a temperatura ambiente. Luego, agregue lentamente una cantidad adecuada de agua o agua helada para apagar la reacción, a fin de neutralizar la alcalinidad restante y los posibles intermedios activos. Se debe tener precaución durante el proceso de enfriamiento para evitar una liberación severa de calor o la generación de gases peligrosos.
(3) Secado y concentración:
Seque la fase orgánica lavada usando desecantes como sulfato de sodio anhidro, carbonato de potasio anhidro o tamices moleculares para eliminar la humedad residual. Luego, el disolvente se concentra hasta un cierto volumen mediante métodos como la destilación al vacío o la evaporación rotatoria para obtener el producto bruto de ketoconazol.
(2) Extracción y Separación:
Transfiera la mezcla de reacción apagada a un embudo de decantación y agregue una cantidad adecuada de disolvente orgánico (como diclorometano, acetato de etilo, etc.) para la extracción. Debido a la alta solubilidad del ketoconazol en solventes orgánicos, mientras que la mayoría de las sales y subproductos-inorgánicos permanecen en la fase acuosa, el ketoconazol se puede transferir de la fase acuosa a la fase orgánica mediante múltiples extracciones. Después de la extracción, combine las fases orgánicas y lave con solución salina saturada para eliminar las sales inorgánicas residuales.
(4) Purificación:
El producto crudo de ketoconazol generalmente contiene materias primas, subproductos e impurezas sin reaccionar, que deben purificarse mediante métodos de purificación apropiados, como cristalización, recristalización, separación cromatográfica, etc. Entre ellos, la cristalización es uno de los métodos de purificación más utilizados. Al seleccionar los disolventes y las condiciones de cristalización adecuados (como temperatura, concentración, velocidad de agitación, etc.), el ketoconazol se puede precipitar en forma cristalina pura, lo que da como resultado productos de alta-pureza.
Polvo de ketoconazolse sintetizó con éxito a partir de 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina mediante reacciones de desprotonación, metilación y condensación. A través de descripciones detalladas de los pasos y las ecuaciones químicas correspondientes, hemos obtenido una comprensión profunda del mecanismo de reacción y los puntos operativos de esta ruta de síntesis. Sin embargo, cabe señalar que puede haber múltiples factores que influyen e incertidumbres en el proceso de síntesis real, por lo que es necesario realizar ajustes y optimizaciones de acuerdo con circunstancias específicas. Además, para obtener productos de ketoconazol de alta pureza y alto rendimiento, se deben tomar medidas y métodos adecuados en la etapa de purificación.
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