Tableta de opiorfina

La opiorfina es un péptido lineal de molécula pequeña compuesto por 5 aminoácidos, con residuos polares e hidrofóbicos alternos, lo que le confiere una fuerte solubilidad en agua, alta permeabilidad tisular y una fuerte especificidad de inhibición enzimática. Como péptido activo endógeno, está codificado principalmente por los genes PROL1 y hSMR3A/B y se expresa en áreas clave como las glándulas salivales (glándula submandibular/glándula parótida, concentración 1-5 μ M), líquido cefalorraquídeo, sangre, endotelio vascular, hipotálamo, glándula pituitaria, glándula suprarrenal y microambiente tumoral. Es el mediador central que conecta la red de tumores cardiovasculares neuroendocrinos.

Inhibición de la NEP: la NEP es una peptidasa dependiente de iones de zinc en la superficie de la membrana celular, ampliamente distribuida en el endotelio vascular, el músculo liso y las células tumorales, responsable de degradar la encefalina, la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido relacionado con el gen-de la calcitonina (CGRP). La opiorfina inhibe la NEP a una IC ₅ ₀ de 33 μ M, bloqueando la degradación de estos péptidos vasoactivos y prolongando su vida media- (de 2 a 5 minutos a más de 30 minutos).
Inhibición de la APN: la APN es un miembro de la familia de las aminopeptidasas y se distribuye en el músculo liso vascular, las células inmunitarias y las células tumorales. Degrada preferentemente los aminoácidos N-terminales de la encefalina, la angiotensina II y las quimiocinas. La opiorfina inhibe la APN con una CI ₅ ₀ de 65 μ M, estabilizando aún más los péptidos activos endógenos y amplificando la regulación vascular y las señales antitumorales.

La opiorfina no se une directamente a los receptores opioides, sino que activa los receptores opioides μ/δ/κ - a través de la inhibición dual NEP/APN → enriquecimiento de encefalina endógena → activación, mientras regula vías como NO, AMPc, MAPK, NF - κ B, VEGF, formando una red reguladora dual de "dependiente+independiente del receptor opioide", que cubre las tres funciones principales de vasodilatación y tumor. supresión y regulación inmune.

Vía dependiente del receptor opioide: la encefalina activa continuamente los receptores μ/δ - endoteliales/del músculo liso → promueve la liberación de NO, reduce el Ca ² ⁺ intracelular, activa los canales KATP → vasodilatación; Activa los receptores kappa de células tumorales/inmunitarias → inhibe el VEGF, reduce la proliferación y mejora la inmunidad.
Vía no opioide: inhibe directamente NEP/APN → reduce la producción de angiotensina II, bloquea la degradación de quimiocinas, inhibe la liberación de citocinas inflamatorias → mejora la remodelación vascular, inhibe la metástasis tumoral y alivia el microambiente inflamatorio.

El efecto vasodilatador detableta de opiofinaes tejido-específico (preferiblemente dilata los pequeños vasos sanguíneos periféricos/viscerales, arterias coronarias y arterias pulmonares), dosis-dependiente y de larga-duración (2-3 horas), con mecanismos centrales que cubren cuatro dimensiones: vasodilatación endotelial dependiente, vasodilatación directa del músculo liso, regulación neural e inhibición del sistema renina-angiotensina.

Relajación endotelial dependiente (núcleo): Opiorfina → inhibición de NEP/APN → enriquecimiento de encefalina → activación de receptores opioides μ/δ - endoteliales → activación de eNOS, promoción de la síntesis y liberación de NO → difusión de NO al músculo liso → activación de la guanilato ciclasa → aumento de cGMP → salida de Ca ² ⁺ intracelular, relajación del músculo liso → vasodilatación; El NO inhibe simultáneamente la agregación plaquetaria, la proliferación del músculo liso, la apoptosis endotelial y protege el endotelio vascular.
Relajación directa del músculo liso: la opiorfina inhibe directamente los canales de Ca ² ⁺ tipo L- del músculo liso → reduce la entrada de Ca ² ⁺; Activación de canales KATP → Salida de K ⁺ → Hiperpolarización de la membrana celular → Inhibición de la contracción y vasodilatación del músculo liso; Este efecto no depende del endotelio y sigue siendo eficaz para eliminar el endotelio de los vasos sanguíneos.

Neuromodulación y relajación: inhibición de NEP → acumulación de CGRP y VIP → activación de terminaciones nerviosas perivasculares → liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina- y péptido intestinal vasoactivo → vasodilatación de los vasos sanguíneos; Simultáneamente inhibe la sobreactivación simpática → reduce la liberación de norepinefrina → reduce el tono vascular.
Inhibición del sistema renina angiotensina (RAS): inhibición de APN → aumento de la degradación y disminución de la producción de angiotensina Ⅱ → bloqueo de la activación del receptor AT1 → inhibición de la vasoconstricción, reducción de la secreción de aldosterona, mejora de la retención de agua y sodio → reducción de la presión arterial y remodelación vascular.

El efecto vasodilatador de Opiorphin tiene beneficios clave en la regulación fisiológica, las enfermedades isquémicas, la hipertensión y la microcirculación tumoral, con valores triples de vasodilatación aguda, protección vascular-a largo plazo y optimización de la microcirculación.
Dilatación vascular periférica: mejora la microcirculación de las extremidades, alivia el mecanismo de isquemia: prioriza la dilatación de la piel, los músculos y las arterias/capilares pequeños en las extremidades → reduce la resistencia periférica, aumenta el flujo sanguíneo de las extremidades y mejora el suministro de oxígeno a los tejidos;

Inhibe la agregación plaquetaria, la adhesión de los glóbulos rojos, reduce la viscosidad de la sangre y previene la formación de microtrombos. Efecto terapéutico: modelo de isquemia de las extremidades traseras de rata, Opiorfina (10 μ g/kg, inyección subcutánea, una vez al día, 2 semanas) → el flujo sanguíneo de las extremidades traseras aumentó en un 80 %, la densidad capilar aumentó en un 50 % y la tasa de necrosis del tejido isquémico disminuyó en un 60 %; Puede mejorar significativamente la diabetes, la isquemia de las extremidades, la enfermedad de Raynaud y la arteriosclerosis obliterante.

Dilatación de la arteria coronaria/pulmonar: protege el miocardio, mejora el mecanismo de circulación pulmonar: dilata los pequeños vasos coronarios → aumenta el flujo sanguíneo del miocardio, mejora el suministro de oxígeno al miocardio, alivia la isquemia del miocardio; Expandir la arteria pulmonar → reducir la presión de la arteria pulmonar, aliviar la carga del corazón derecho y mejorar la circulación pulmonar; Inhibe la apoptosis de las células del miocardio, alivia la fibrosis del miocardio → protege la función del miocardio. Efecto terapéutico: modelo de isquemia de miocardio-reperfusión en ratas, opiorfina (5 μ g/kg, inyección intravenosa) → redujo el área del infarto de miocardio en un 40 %, las enzimas miocárdicas (CK-MB, LDH) en un 50 % y la incidencia de arritmia en un 70 %; Tiene valor terapéutico potencial para la enfermedad coronaria, la angina de pecho y la hipertensión pulmonar.

Dilatación de los vasos sanguíneos viscerales: mejora la microcirculación en el hígado, los riñones y los intestinos, protege los mecanismos de los órganos: dilata los pequeños vasos sanguíneos en el hígado, los riñones y los intestinos → aumenta el flujo sanguíneo de los órganos, mejora la eliminación de desechos metabólicos y protege la función de los órganos; Inhibe la fibrosis renal y el daño de la mucosa intestinal → alivia el daño patológico de los órganos. Efecto terapéutico: modelo de isquemia renal en rata, opiorfina → el flujo sanguíneo renal aumentó en un 60%, la creatinina en sangre/nitrógeno ureico disminuyó en un 40% y la tasa de necrosis tubular renal disminuyó en un 50%; Tiene un efecto auxiliar de mejora en la isquemia hepática y renal, la cirrosis y el síndrome del intestino irritable.

Regulación de la microcirculación tumoral: "normalizar" los vasos sanguíneos y mejorar el mecanismo de perfusión de la quimioterapia: dosis bajas de opiorfina pueden "normalizar" los vasos sanguíneos anormales del tumor (reducir la tortuosidad, disminuir la permeabilidad, mejorar el flujo sanguíneo) → aumentar la perfusión del fármaco de quimioterapia, reducir la extravasación del fármaco y mejorar la eficacia de la quimioterapia; Las dosis altas inhiben la angiogénesis tumoral, reducen el suministro de sangre y suprimen el crecimiento tumoral. Efecto terapéutico: modelo de cáncer de pulmón de Lewis en ratones, dosis baja-de opiorfina + cisplatino → la concentración del fármaco tumoral se triplicó, el volumen del tumor se redujo en un 70 % (cisplatino solo, un 40 %) y la tasa de metástasis pulmonar se redujo en un 60 %.