Tesamorelina Cápsulasson análogos de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) que se administran mediante inyección. Son péptidos sintéticos compuestos por 29 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 3300 Da. Los fármacos peptídicos se degradan fácilmente por proteasas y peptidasas en el tracto gastrointestinal después de la administración oral, lo que resulta en una biodisponibilidad extremadamente baja (generalmente<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
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Tesamorelina COA
Datos en animales de las nanopartículas lipídicas (LNP) de Tesamorelin Capsules: la biodisponibilidad oral en macacos es solo del 0,7%
Tesamorelina Cápsulas is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Antecedentes y cuestiones científicas
Necesidades clínicas y desafíos de administración de Tesamorelin.
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La tesamorelina ha sido aprobada para el tratamiento de los trastornos del metabolismo de los lípidos relacionados con el VIH (reduciendo la grasa visceral y mejorando el síndrome metabólico) activando los receptores pituitarios de GHRH y promoviendo la liberación endógena de la hormona del crecimiento (GH). Sin embargo, su forma de dosificación actual es una inyección subcutánea una vez al día, lo que presenta problemas como falta de cumplimiento por parte del paciente y reacciones en el lugar de la inyección. El desarrollo de formas de dosificación oral se ha convertido en una necesidad clínica insatisfecha.
Desafíos de la absorción oral de fármacos peptídicos
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Tesamorelin se compone de 29 aminoácidos (con un peso molecular de aproximadamente 3300 Da) y pertenece a la clase de fármacos peptídicos. Este tipo de medicamento enfrenta dos barreras principales para la absorción oral:
Barrera química: las proteasas y peptidasas en el tracto gastrointestinal (GI) pueden degradar rápidamente las cadenas peptídicas, lo que lleva a la inactivación del fármaco.
Barrera física: las uniones estrechas de las células epiteliales intestinales restringen la penetración de moléculas grandes y los fármacos peptídicos tienen una fuerte hidrofilicidad, lo que dificulta su absorción mediante difusión pasiva.
Ventajas técnicas de las nanopartículas lipídicas (LNP)
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Los LNP son un novedoso sistema de nanoadministración que mejora la biodisponibilidad de los fármacos peptídicos orales a través de los siguientes mecanismos:
Medicamentos protectores: la estructura de la bicapa lipídica puede proteger a los medicamentos del contacto con las enzimas digestivas, reduciendo la degradación.
Promover la absorción:
Fusión de membranas: las LNP se fusionan con la membrana de la célula epitelial intestinal y liberan fármacos directamente en la célula.
Transporte linfático: algunas LNP pueden ser absorbidas por las células M y evitar el efecto de primer paso del hígado a través del sistema linfático.
Adhesión mucosa: las modificaciones de la superficie (como el quitosano) pueden prolongar el tiempo de residencia de los fármacos en el intestino.
Diseño de estudio de biodisponibilidad oral para macacos.
Selección de animales: macacos machos adultos (n=6, peso 4-6 kg), ya que la fisiología intestinal de los macacos es muy similar a la de los humanos y el mecanismo regulador del eje GH-IGF-1 está conservado.
Diseño de grupo:
Grupo de control: Inyección subcutánea de Tesamorelin (2 mg/kg, dosis clínica estándar).
Grupo experimental: Administración oral de Tesamorelin encapsulado en LNPs (dosis equivalente a 2 mg/kg de péptido libre).
Método de administración:
Grupo de inyección: Inyección subcutánea en el abdomen, diluida con suero fisiológico.
Grupo oral: formulación en cápsula (llena de LNP en polvo liofilizado), tomada con el estómago vacío con 10 ml de agua.
Fórmula y caracterización de formulaciones de LNP.
Composición: Materiales lipídicos: DOTAP (lípidos catiónicos), DSPC (fosfolípidos neutros), colesterol (estructura estable). Modificación de la superficie: Polietilenglicol (PEG) -2000 (reduce la adhesión mucosa y promueve el transporte linfático). Carga de fármaco: relación molar de tesamorelina a lípidos de 1:10, preparado mediante el método de hidratación de película fina.
Caracterización: Tamaño de partícula: El tamaño promedio de partícula medido por dispersión dinámica de luz (DLS) es de 120 ± 15 nm.
Potencial Zeta:+25 ± 3 mV (la superficie catiónica facilita la adhesión a la mucosa).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Muestreo y detección farmacocinética (PK)
Puntos de tiempo de muestreo: Tanto el grupo de inyección como el grupo oral recolectaron sangre venosa antes de la administración y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración.
Método de prueba:
Concentración de tesamorelina: cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS/MS) con un límite de cuantificación inferior de 0,1 ng/mL.
Niveles de GH e IGF-1: ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
Cálculo de biodisponibilidad:
AUC (área bajo la curva de tiempo del fármaco): Calcule el AUC ₀₋₂₄ del grupo de inyección y del grupo oral utilizando el método trapezoidal.
Biodisponibilidad relativa (F%):
Resultados experimentales y análisis de datos.
Parámetros farmacocinéticos
| Parámetro | Grupo de inyección (subcutánea) | Grupo oral (LNP) |
| Cmáx (ng/ml) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmáx (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (estándar de referencia) | 0.7% ± 0.2% |
Análisis de las razones de la biodisponibilidad extremadamente baja.
Degradación dominante
Hidrólisis enzimática gastrointestinal: experimentos de digestión simulada in vitro demostraron que las LNP liberan<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% en el líquido intestinal (pH 6,8, que contiene tripsina) en 2 horas.
Microbiota intestinal: la microbiota intestinal de los macacos puede secretar proteasas adicionales, lo que acelera aún más la degradación de los fármacos.
Límite de absorción
Permeabilidad insuficiente: aunque las LNP promueven la fusión de membranas, la tesamorelina tiene un alto peso molecular y una baja eficiencia de transporte intercelular.
Transporte linfático limitado: la modificación con PEG reduce la captación de células M, lo que resulta en una derivación insuficiente del sistema linfático.
Efecto de primer paso
Después de la administración oral, algunos fármacos ingresan al hígado a través de la vena porta y se metabolizan en fragmentos inactivos (como los péptidos Tesamorelin 1-15).
El principio y las ventajas de la liberación de colon.
La liberación colónica se basa principalmente en las características de respuesta de Eudragit FS30D a diferentes entornos de pH. Durante el proceso de preparación del fármaco, Tesamorelin se encapsula en una capa de recubrimiento compuesta principalmente de Eudragit FS30D. Después de que el paciente tomaTesamorelina CápsulasPor vía oral, el recubrimiento de Eudragit FS30D permanece intacto durante la estancia de la cápsula en el estómago debido al ambiente ácido dentro del estómago y el medicamento no se liberará. A medida que se vacía el estómago, la cápsula ingresa al intestino delgado y el pH en el extremo frontal del intestino delgado es relativamente bajo, mientras que la capa de recubrimiento aún puede permanecer estable. A medida que el peristaltismo del intestino delgado, el fármaco se mueve gradualmente hacia el extremo distal del intestino delgado. Cuando llega a las partes media e inferior del intestino delgado y al colon, el pH local aumenta hasta el rango de disolución de Eudragit FS30D y la capa de recubrimiento se disuelve rápidamente, liberando el fármaco del colon.
Ventajas de la liberación de colon
El estómago tiene un ambiente fuertemente ácido y una gran cantidad de pepsina, lo que hace que muchos fármacos se degraden fácilmente y se vuelvan inactivos en el estómago. A través de la liberación colónica, Tesamorelin puede evitar el duro ambiente del estómago, asegurando la integridad y actividad del fármaco y mejorando su estabilidad. Algunos fármacos liberados en el tracto gastrointestinal superior pueden estimular la mucosa gástrica y del intestino delgado, provocando reacciones adversas como náuseas, vómitos y dolor abdominal. La mucosa del colon es relativamente tolerante y la liberación de Tesamorelin en el colon puede reducir la estimulación del fármaco en el tracto gastrointestinal superior y mejorar la tolerancia del paciente.
Análisis de los motivos de la repentina disminución de la superficie absorbida por el colon
En comparación con el intestino delgado, la superficie mucosa del colon es relativamente lisa y el número y la complejidad de los pliegues mucosos son significativamente menores que los del intestino delgado. La mucosa del intestino delgado tiene una gran cantidad de pliegues circulares, vellosidades y microvellosidades, que aumentan en gran medida la superficie de absorción del intestino delgado, convirtiéndolo en el principal sitio de absorción de nutrientes en el cuerpo humano. Sin embargo, la mucosa del colon tiene menos pliegues y una superficie relativamente plana, lo que conduce directamente a una superficie de absorción del colon relativamente pequeña. Las vellosidades del intestino delgado son pequeñas protuberancias formadas por el epitelio de la mucosa del intestino delgado y la lámina propia que sobresalen hacia la luz intestinal. La superficie de las vellosidades está cubierta por una gran cantidad de microvellosidades, que amplían aún más el área de absorción del intestino delgado. Sin embargo, la mucosa del colon carece de estructuras vellosas y el número de microvellosidades es extremadamente pequeño, lo que resulta en una brecha significativa en la función de absorción entre el colon y el intestino delgado, con una superficie de absorción significativamente reducida.
El contenido del colon incluye principalmente residuos de alimentos no digeridos, agua, electrolitos y una gran cantidad de bacterias. CuandoTesamorelina CápsulasPara liberar fármacos en el colon, es necesario dispersarlos en el contenido del colon. En comparación con el quimo relativamente uniforme en el intestino delgado, las propiedades del contenido del colon son más complejas y viscosas, lo que puede limitar la dispersión de los fármacos y dificultar la formación de una solución de fármaco uniforme o partículas pequeñas, afectando así el área de contacto entre los fármacos y la mucosa del colon y reduciendo aún más la superficie de absorción. Durante el proceso de liberación en el colon, los fármacos pueden acumularse debido al entorno único del colon. Por ejemplo, puede haber interacciones entre algunas moléculas de fármaco, o el fármaco puede unirse a ciertos componentes en el contenido del colon, lo que lleva a la formación de agregados más grandes del fármaco. Es difícil que estos agregados pasen a través de los espacios intercelulares de la mucosa del colon o sean absorbidos por las células, lo que resulta en una reducción en el número real de moléculas de fármaco disponibles para la absorción, equivalente a una disminución adicional en el área de superficie de absorción.
Aunque Eudragit FS30D elige liberar medicamentos en un entorno de pH más alto en el colon, también existen ciertas diferencias en los valores de pH en diferentes partes del colon, que pueden verse influenciadas por factores como los alimentos y las enfermedades. En algunos casos, el valor del pH local del colon puede desviarse del rango de disolución óptimo de Eudragit FS30D, lo que afecta la velocidad de liberación y el grado del fármaco. Además, el valor del pH también puede afectar la estabilidad química y la solubilidad de Tesamorelin, afectando así la absorción del fármaco.
Si la solubilidad del fármaco en el colon es mala, incluso si se libera, es difícil que se absorba eficazmente, lo que significa que la superficie de absorción no se utiliza por completo. Hay una gran cantidad de bacterias en el colon, que forman la comunidad microbiana del colon. Las bacterias pueden producir varias enzimas para metabolizar y convertir fármacos. Algunas enzimas bacterianas pueden degradar o modificar la tesamorelina, alterando la estructura y actividad del fármaco, afectando su absorción y eficacia.
Preguntas frecuentes
¿Qué hace la tesamorelina?
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TESAMORELIN (TES a moe REL in) reduce el exceso de grasa en el área del estómago en personas con VIH y lipodistrofia. Funciona aumentando los niveles de hormona del crecimiento en el cuerpo. Esto reduce la cantidad de grasa almacenada en el área del estómago.
¿Por qué se prohibió el tesamorelin?
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La carta de la FDA destacó cuestiones relacionadas principalmente con la química, la fabricación y los controles. Sus investigaciones se centraron en la microbiología, ensayos, impurezas y estabilidad del producto liofilizado y del fármaco reconstituido final.
¿Es tesamorelin similar a Ozempic?
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Pero lo más probable es que reconozcas los nombres Ozempic, Wegovy e incluso insulina. Todos son péptidos. Tesamorelin también es un péptido, pero pertenece a una clase diferente y tiene el potencial de tratar una serie de problemas.
¿Es legal el péptido tesamorelina?
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La amplia evidencia clínica que respalda la eficacia de tesamorelin, combinada con su estado de aprobación-de la FDA y su perfil de seguridad establecido, la posiciona como una opción terapéutica importante para pacientes con lipodistrofia asociada al VIH-.
¿Cómo obtengo acceso a un tema que compré?
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La inyección de tesamorelina se usa para disminuir la cantidad de grasa adicional en el área del estómago en adultos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que tienen lipodistrofia (aumento de grasa corporal en ciertas áreas del cuerpo). La inyección de tesamorelina no se usa para ayudar a perder peso.
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