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Ligandrol (cápsula LGD-4033)es un modulador oral selectivo del receptor de andrógenos (SARM), encapsulado en cápsulas para una dosificación y administración precisas. En comparación con las formas líquidas o en polvo, las cápsulas ofrecen una mejor estabilidad, portabilidad y evitan el riesgo de irritación del disolvente. LGD-4033 activa selectivamente los receptores de andrógenos en músculos y huesos, promoviendo procesos anabólicos, aumentando la masa corporal magra y la fuerza, al tiempo que reduce los efectos secundarios en tejidos como la próstata y el hígado. Los estudios preclínicos han demostrado que las cápsulas de LGD-4033 pueden mejorar significativamente la masa muscular y la densidad ósea en dosis de 5 a 20 mg por día. La vida media es de aproximadamente 24 a 36 horas y es adecuado para una sola administración diaria. Debido a la falta de datos de seguridad a largo plazo, no ha sido aprobado por la FDA y solo se vende con fines de investigación.
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Ligandrol (LGD-4033) COA
Potencial central en el tratamiento de la atrofia muscular
La atrofia muscular se refiere a un síndrome caracterizado por una masa muscular reducida y una disminución de la fuerza muscular causada por diversos factores como el envejecimiento, las enfermedades y los traumatismos, que perjudica gravemente la función motora y la calidad de vida de los pacientes.Ligandrol (cápsula LGD-4033)fue desarrollado originalmente para abordar esta necesidad clínica. Su principal mecanismo de acción radica en activar específicamente los receptores de andrógenos en el tejido muscular para promover la síntesis de proteínas e inhibir el catabolismo muscular, al tiempo que alivia el daño inducido por el estrés oxidativo-a las células musculares y mejora la viabilidad de las células musculares.
En estudios preclínicos, ha demostrado efectos de mejora sobre la atrofia muscular causada por múltiples etiologías. En el caso de la sarcopenia-relacionada con la edad, los niveles de andrógenos humanos disminuyen con la edad, lo que lleva a una pérdida muscular gradual, y puede revertir este proceso imitando los efectos anabólicos de los andrógenos. En el caso de la distrofia muscular, puede retrasar la progresión de la fibrosis muscular y mejorar la función motora de los pacientes al mejorar la capacidad anti-apoptótica de las células musculares.
Entre los pacientes con cáncer, la radioterapia y la quimioterapia a menudo provocan una atrofia muscular grave; Los experimentos in vitro han demostrado que puede reducir la miotoxicidad y la apoptosis inducidas por fármacos quimioterapéuticos como el cisplatino, brindando apoyo a los pacientes con cáncer para mantener la función muscular.
Valor preventivo y terapéutico para la osteoporosis
La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea reducida y una microestructura ósea deteriorada, lo que aumenta fácilmente el riesgo de fracturas, y es particularmente prevalente en poblaciones de mediana-edad y ancianos y en pacientes con enfermedades crónicas. Al regular las vías metabólicas óseas, exhibe importantes efectos-protectores óseos, lo que ofrece una nueva dirección para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.
Su mecanismo de acción se refleja principalmente en dos aspectos: favorecer la formación ósea e inhibir la resorción ósea. Como agonista del receptor de andrógenos, el producto puede actuar específicamente sobre los osteoblastos en el tejido óseo, mejorar la actividad de los osteoblastos, promover la formación de hueso perióstico y mejorar la microestructura del tejido óseo, aumentando así la densidad mineral ósea (DMO). Al mismo tiempo, puede inhibir la función de resorción ósea de los osteoclastos, reducir la pérdida ósea y mantener la homeostasis ósea. Este doble efecto regulador lo distingue de los fármacos anti-osteoporóticos tradicionales, ya que puede aumentar la formación ósea y preservar la masa ósea existente.
Los estudios preclínicos han demostrado que LGD-4033 puede mejorar significativamente las propiedades mecánicas óseas de animales de experimentación y reducir la incidencia de fracturas. Para la osteoporosis secundaria causada por cambios hormonales, enfermedades crónicas o terapias farmacológicas, como el daño óseo inducido por el uso prolongado-de glucocorticoides, Ligandrol también puede ejercer un efecto protector al regular las vías metabólicas óseas.
Perspectivas de aplicación en la prevención de la caquexia.
La caquexia es un síndrome de trastorno metabólico complejo común en pacientes con enfermedades graves como cáncer avanzado, SIDA, enfermedad renal crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se caracteriza por una pérdida progresiva de peso, atrofia muscular y agotamiento de la grasa, lo que afecta gravemente la tolerancia al tratamiento y el tiempo de supervivencia de los pacientes. En la actualidad, faltan métodos de tratamiento clínico eficaces y se ha convertido en un fármaco potencial para la prevención e intervención de la caquexia en virtud de su fuerte capacidad de síntesis muscular.
El mecanismo patológico central de la caquexia es el desequilibrio metabólico causado por la liberación excesiva de factores inflamatorios, lo que conduce a un catabolismo proteico hiperactivo y un anabolismo inhibido. Al activar los receptores de andrógenos en el tejido muscular, mejora significativamente la eficiencia de la síntesis de proteínas, contrarresta la degradación muscular mediada por el factor de inflamación- y, al mismo tiempo, aumenta el apetito y la ingesta de energía de los pacientes para mejorar el estado nutricional. Para los pacientes con cáncer, no sólo puede aliviar la atrofia muscular causada por la radioterapia y la quimioterapia, sino también mejorar la condición física y el cumplimiento del tratamiento; en pacientes con SIDA, puede aliviar la atrofia muscular y la disminución de la función inmune inducida por una infección viral y mejorar la calidad de vida.
Posibles efectos y mecanismos anti-diabéticos
Además de sus efectos protectores de músculos y huesos, estudios de los últimos años han descubierto que el producto también tiene cierta actividad anti-diabética, mostrando especialmente un valor potencial para mejorar los síntomas de la diabetes tipo 2. Su mecanismo de acción se centra principalmente en la protección de la función de los islotes pancreáticos y la regulación de la sensibilidad a la insulina.
La función deteriorada de las células -de los islotes pancreáticos es uno de los factores principales en la aparición y el desarrollo de la diabetes tipo 2. Puede proteger la función de las células de los islotes pancreáticos -al antagonizar el daño de sustancias nocivas a los islotes pancreáticos. Los experimentos in vitro han confirmado que puede inhibir el daño de las células de los islotes pancreáticos inducido por la estreptozotocina-, reducir la apoptosis celular y, al mismo tiempo, promover la secreción de insulina para mejorar la función secretora de los islotes. Además,Ligandrol (cápsula LGD-4033)puede mejorar la sensibilidad a la insulina del cuerpo, promover la captación y utilización de la glucosa por los tejidos periféricos (como los músculos y la grasa), reducir los niveles de glucosa en sangre en ayunas y aliviar la resistencia a la insulina.
Naturaleza química y diseño molecular
LGD-4033 es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) no-esteroideo, con la fórmula molecular C₁₄H₁₂F₆N₂O y un peso molecular de 338,25 g/mol. Su estructura central consta de un anillo de pirrolidina y dos grupos trifluorometilo, que le confieren una alta solubilidad y estabilidad en lípidos. A diferencia de los esteroides anabólicos tradicionales (como la testosterona), LGD-4033 activa selectivamente los receptores de andrógenos en músculos y huesos, evitando la estimulación excesiva de tejidos no objetivo como la próstata y el hígado, reduciendo así los efectos secundarios (como la hipertrofia de la próstata, la caída del cabello, etc.).
Proceso de fabricación y pasos clave
La síntesis de LGD-4033 comienza con materias primas químicas básicas, como fluoruro de cesio, trimetilsilano, hidróxido de potasio, etc. Estas materias primas se someten a reacciones químicas para generar intermediarios, que luego se sintetizan en la molécula objetivo. La pureza de los intermedios clave afecta directamente la calidad del producto final, por lo que son necesarias pruebas estrictas mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de gases (GC).
La síntesis de LGD-4033 implica múltiples reacciones orgánicas, incluida la fluoración, ciclación, nitración, etc. Cada paso de reacción requiere condiciones específicas de temperatura, presión y catalizador para garantizar el rendimiento y la pureza. Por ejemplo, la introducción del grupo trifluorometilo debe realizarse a baja temperatura utilizando reactivos de fluoración para evitar la aparición de reacciones secundarias.
El producto bruto LGD-4033 debe purificarse mediante recristalización o cromatografía en columna para eliminar las impurezas. La selección de disolventes de cristalización (como etanol, acetona) debe tener en cuenta la solubilidad y la eficiencia de cristalización. El producto purificado debe alcanzar una pureza mayor o igual al 98% para cumplir con los requisitos de investigación o aplicaciones clínicas.
Selección de ingredientes: LGD-4033 es un polvo hidrofóbico y debe mezclarse con excipientes (como celulosa microcristalina, lactosa) para mejorar la fluidez. Las cubiertas de las cápsulas suelen estar hechas de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) para garantizar que no haya interacciones medicamentosas.
Proceso de llenado: utilice una máquina llenadora de cápsulas automática para controlar el error de contenido de cada cápsula dentro de ±5%. El ambiente de llenado debe mantener una humedad baja (RH < 30%) para evitar que el polvo absorba humedad y se apelmace.
Embalaje y almacenamiento: las cápsulas terminadas deben sellarse en blísteres de papel de aluminio o en botellas de polietileno de alta-densidad (HDPE), almacenarse en un ambiente-protegido de la luz a -20 grados y conservarse durante un período de validez de 2 a 3 años.
Control de Calidad y Estándares
prueba de pureza
la pureza deLigandrol (cápsula LGD-4033)se determinó mediante HPLC. El área del pico principal representó mayor o igual al 98%, una impureza única menor o igual al 0,5% y una impureza total menor o igual al 1,0%.
Análisis de disolventes residuales
La cantidad residual de disolventes orgánicos (como metanol y diclorometano) utilizados en el proceso de síntesis debe cumplir con el estándar internacional para excipientes farmacéuticos (directrices ICH), como residuo de metanol inferior o igual a 3000 ppm.
Límite microbiano
Para preparaciones no estériles, se debe controlar el número total de bacterias inferior o igual a 1000 ufc/g, moho y levaduras inferior o igual a 100 ufc/g para garantizar la seguridad del producto.
Prueba de estabilidad
La prueba de estabilidad acelerada (40 grados/75 % RH) y la prueba de estabilidad a largo plazo-(25 grados/60 % RH) deberán demostrar que la calidad del producto es estable dentro del período de validez, y los productos de degradación no deberán exceder el 5 % de la cantidad marcada.
Estatus Jurídico
La LGD-4033 está catalogada como sustancia prohibida por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) y los atletas que la utilicen pueden enfrentar sanciones de suspensión. Su investigación clínica se limita al tratamiento de enfermedades como la atrofia muscular y la osteoporosis, y su uso no médico es ilegal.
Licencia de producción
La producción de LGD-4033 requiere obtener la certificación GMP para la producción farmacéutica y la aprobación de las autoridades reguladoras de medicamentos (como la FDA y la EMA). La producción y venta no aprobadas pueden implicar responsabilidad penal.
Protección de la propiedad intelectual
La patente de LGD-4033 está en manos de Viking Therapeutics. Otras empresas necesitan obtener autorización para producirlo legalmente. Las demandas por infracción de patentes son riesgos comunes en la industria y los riesgos pueden reducirse mediante el diseño para evitar patentes o el desarrollo cooperativo.
Estado del mercado y tendencias futuras
Demanda del mercado
LGD-4033 tiene una fuerte demanda en los campos del fitness y los deportes, pero existen problemas de calidad inconsistente en los canales de venta ilegales. Los productos de grado de investigación- (con una pureza mayor o igual al 98 %) son más caros (alrededor de 500 a 1000 yuanes/g), mientras que los productos de grado industrial (con una pureza de 90 a 95 %) son más baratos (alrededor de 200 a 500 yuanes/g).
Innovación Tecnológica
La tecnología química de flujo-continuo puede mejorar la eficiencia de la síntesis y reducir el uso de disolventes; La síntesis biocatalítica puede convertirse en una nueva dirección para la fabricación ecológica. Además, nuevas formulaciones (como nanocristales y liposomas) pueden mejorar la absorción oral y la biodisponibilidad de LGD-4033.
Expansión de aplicaciones clínicas
Además de la atrofia muscular y la osteoporosis, se está estudiando el potencial del LGD-4033 en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardíaca, etc. Se necesitan más ensayos clínicos para verificar su seguridad y eficacia en el futuro.
Métodos analíticos y validación.
Determinación de contenido
Método HPLC: utilizando una columna cromatográfica C18, con acetonitrilo-agua (que contiene 0,1 % de ácido fórmico) como fase móvil, a un caudal de 1,0 ml/min y la longitud de onda de detección a 210 nm. Este método puede determinar con precisión el contenido deLigandrol (cápsula LGD-4033), con un rango lineal de 0,1 a 100 ug/ml y una tasa de recuperación del 98 % al 102 %.
Espectrofotometría UV-Vis: medición de la absorbancia a una longitud de onda de 245 nm, adecuada para una detección rápida. Sin embargo, se debe prestar atención a la interferencia de los excipientes y se debe realizar la corrección mediante el método de adición estándar.
Inspección de contaminantes
Método HPLC-DAD: Monitoreo de los espectros ultravioleta de los picos de impurezas a través de un detector de matriz de diodos (DAD) para garantizar la diferencia de tiempo de retención entre las impurezas y el pico principal mayor o igual a 0,5 minutos.
Método LC-MS: para niveles bajos-de impurezas (por ejemplo, por debajo del 0,1%), se deben realizar análisis cualitativos y cuantitativos mediante tecnología de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS).
Determinación de la solubilidad
Método de cesta/método de bigotes: utilizando una solución de ácido clorhídrico 0,1 M como medio de disolución, con una velocidad de rotación de 50 rpm, la cantidad de disolución después de 30 minutos debe ser mayor o igual al 80%. Este método puede simular el proceso de absorción en el cuerpo y evaluar la calidad del preparado.
Pruebas microbianas
Método de placa de Petri: utilizando medio TSA (agar bacteriológico), cultivando a 30-35 grados durante 3-5 días, contando el recuento bacteriano total.
Medio agar glucosa de Sabouraud: se utiliza para la detección de moho y levaduras, cultivando a 20-25 grados durante 5-7 días.
Preguntas frecuentes
¿Aumenta la testosterona?
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Tenía una vida media de eliminación-larga y una acumulación proporcional-a la dosis tras la administración de múltiples dosis.Su administración se asoció con una supresión dosis-dependiente de la testosterona total., globulina transportadora de hormonas sexuales, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y niveles de triglicéridos.
¿Aparece en una prueba de drogas?
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Incluso en dosis bajas administradas, él y sus metabolitos pueden detectarse con el método desarrollado durante varios días o semanas, dependiendo del analito.. Los tiempos de detección de los analitos se muestran en la Fig.
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