tianeptinaes un medicamento antidepresivo que viene en forma de polvo blanco o similar al blanco que tiene un sabor amargo. Tiene buena solubilidad, la solubilidad en agua es de 7,91 g/L, pero es insoluble en algunos disolventes orgánicos, como acetona, cloroformo y dimetilsulfóxido. Relativamente estable en condiciones secas y sombreadas, pero susceptible a la oxidación e hidrólisis en condiciones de luz solar y humedad. Debe almacenarse en un ambiente hermético, oscuro y seco. Es un fármaco antidepresivo con buenas propiedades físicas. Por lo tanto, es de gran importancia estudiar la síntesis y aplicación de la sustancia.
La tianeptina (ácido buspiránico) es un fármaco antidepresivo que mejora los síntomas depresivos al modular los neurotransmisores y la neurorreactividad. Se puede preparar por varias rutas sintéticas diferentes, que describimos en detalle a continuación.
1. Método de síntesis in situ:
El método fue desarrollado originalmente en 1980 por el químico francés Antoine Nonclercq. En este método, las soluciones de ácido benzoico (un compuesto fácilmente disponible) y tiofenocarbaldehído se mezclan y calientan en presencia de una base para formar ácido buspirónico. Esta reacción se obtiene por reacción de adición de ácido nucleico (adición conjugada) y reacción de lactonización en el carbonilo del tiofeno formaldehído.
La tianeptina es un medicamento que se usa para tratar la depresión. Su método de síntesis in situ incluye los siguientes tres pasos:
1.1. El ácido ftálico reacciona con el acetal de isopropanol para formar o-isopropoxibenzoato de diisopropilo (DPA).
Ecuación de reacción: ácido ftálico más 2-isopropanol → o-isopropoxibenzoato de diisopropilo más H2O*
Primero, agregue ácido ftálico e isopropanol al reactor, mezcle bien agitando y calentando. Luego agregue catalizador de acetal y estabilizador, luego eleve la temperatura de reacción a 120 grados y lleve a cabo la reacción durante 4-6 horas. Finalmente, el producto de reacción se enfrió y filtró.
1.2. El DPA reacciona con el óxido de etileno para generar ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinilo-3,5-diisopropoxibenzoico (THB).
Ecuación de reacción: o-isopropoxibenzoato de diisopropilo más óxido de etileno → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolilo-3,5-ácido diisopropoxifenilbenzoico más 2-isopropanol
Primero agregue DPA y óxido de etileno en el recipiente de reacción, caliéntelo a unos 80 grados y continúe la reacción durante 5-6 horas. Los productos se formarán gradualmente. Una vez que se completa la reacción, el producto se extrae primero con isopropanol y luego el extracto se somete a extracción en capas con una cierta proporción de agua para obtener el producto THB.
1.3. En presencia de ciclopropanona y ácido 6-aminocaproico, la THB sufre acilación, reducción de carbonilo y descarboxilación para generar tianeptina.
Ecuación de reacción: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinilo-3,5-ácido diisopropoxibenzoico más ciclopropanona más 6-ácido aminocaproico más H2SO4 → Tianeptina más CO2 más H3PO4 más H2O
Primero coloque todo el THB, la ciclopropanona y el ácido 6-aminocaproico en el recipiente de reacción y agregue H2SO4 como catalizador. La temperatura de reacción se aumentó a 80-85 grados C y el tiempo de reacción continuó durante 6-8 horas hasta que la reacción se completó por completo. Luego, el producto de reacción se enfría, neutraliza, filtra, lava y seca para finalmente obtener el producto de Tianeptina con alta pureza.
En resumen, el método de síntesis in situ de tianeptina incluye múltiples pasos, como la reacción de acetal, la reacción de óxido de etileno y la acilación, la reducción de carbonilo y la reacción de descarboxilación. En el proceso de preparación real, es necesario asegurar el control de las condiciones de reacción, el uso de catalizadores y la purificación de los productos, para obtener productos de Tianeptina de alta calidad.
2. Método de síntesis de Giacomini:
El principio de esta síntesis es hacer reaccionar cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-formilo con bromoacetato para generar 5-cloro-2-(2-bromoetoxi)-tiofeno. El 5-cloro-2-(2-bromoetoxi)tiofeno luego se hace reaccionar con benzoato para producir 5-cloro-2-(2-metoxifenil)-butanoespironato de etilo. Este compuesto se hidroliza para producir tianeptina.
El método sintético de Giacomini es un tipo de ruta sintética comúnmente utilizada para la tianeptina, y su principio de reacción química es el siguiente:
1. En presencia de ácido sulfúrico, la 2,5-dimetilanilina reacciona con el percarbonato de potasio para formar dimetilarilcetona.
2. La reacción de condensación de Knoevenagel de dimetilarilcetona y tiadiazol bajo la catálisis de ácido sulfúrico da ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoico.
3. El ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoico sufre una reducción por hidrogenación en presencia de borohidruro de sodio para generar tianeptina.
Pasos sintéticos:
(1) Síntesis de dimetil aril cetona:
(1.1) Coloque 2,5-dimetilanilina y percarbonato de potasio en un matraz de reacción, agregue una pequeña cantidad de ácido sulfúrico y revuelva para mezclar.
(1.2) Agregue una gran cantidad de ácido sulfúrico y reaccione durante 2 horas bajo control de temperatura. La temperatura de reacción debe mantenerse entre 0 grados y 5 grados. Después de la reacción, se obtuvo por filtración un precipitado verde hierba.
(1.3) El precipitado se añadió a cloroformo y se recristalizó con etanol para obtener cristales blancos en forma de aguja. Después de filtrar y secar, se obtuvo el producto dimetil aril cetona.
(2) Síntesis de ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoico:
(2.1) Agregue dimetil aril cetona y tiadiazol al ciclohexano y revuelva para mezclar.
(2.2) Agregue una gran cantidad de ácido sulfúrico y reaccione a 40 grados durante 30 minutos. Después de la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió la bromación por separado y se hizo reaccionar de nuevo a 40 grados durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se obtuvo una capa roja de carbonato de sodio.
(2.3) La capa roja de carbonato de sodio se filtró para obtener el producto de ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoico.
(3) Síntesis de tianeptina:
(3.1) Agregue ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoico y borohidruro de sodio al etanol y revuelva para mezclar.
(3.2) A temperatura ambiente, se añadió gota a gota lentamente diclorometano a la solución de reacción con agitación constante y se hizo reaccionar durante 2 horas. Se debe continuar el calentamiento durante el proceso para asegurar el progreso de la reacción.
(3.3) Una vez completada la reacción, se añade gota a gota ácido clorhídrico diluido hasta pH 2. La fase orgánica se extrae con n-hexano y el proceso de extracción se repite varias veces para eliminar las impurezas. Luego, el solvente se elimina por filtración para obtener el producto de Tianeptina.
3. Ruta Lundbeck:
El material de partida de la ruta de Lundbeck es el ácido 2-(4-fluorofenil)propanoico, que se sintetiza mediante reacciones de acilación y reordenamiento a 5-metil-2-(4- fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato de etilo. A continuación, este carboxilato de etilo se hidrogena para producir etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofeno{{16 }}hidroxiacetato. Este glicolato de etilo sufre ciclación en condiciones alcalinas para producir tianeptina.
4. Alexander McClay Williams:
Este método se basa en reacciones de carbonilación. En primer lugar, el dipropionato de 1,4-butanodiol y el 3-amino-5-bromotiofeno experimentan una reacción de condensación en presencia de DMF. A continuación, el compuesto obtenido tras la desprotección se acila con ácido benzoico en presencia de carbonato potásico. Finalmente, este producto sufre hidrólisis y lactonización en condiciones alcalinas para producir tianeptina.
5. Método de síntesis de Rao S. Rapaka:
En este método, se hace reaccionar 5-bromo-2-tiofeno naranja con cloruro de sulfonilo para generar 5-bromo-2-sulfonilclorotiofeno. Este compuesto luego se hace reaccionar con ácido benzoico en DMF para dar 5-benzoiloxi-2-sulfonilclorotiofeno. Luego se hace reaccionar con etilendiamina a alta temperatura para formar la sal sódica de tianeptina.
Resumir:
La tianeptina es un potente fármaco antidepresivo ampliamente utilizado en todo el mundo. Los cinco métodos sintéticos presentados anteriormente tienen diferentes fuentes de intermediarios y condiciones de reacción, cada uno con sus propias ventajas y desventajas. Entre ellos, el método de síntesis in situ tiene reacciones simples y materias primas fáciles de obtener; la calidad intermedia de la ruta de Lundbeck es relativamente alta, el rendimiento es bajo y se genera una gran cantidad de desechos; la principal dificultad de la ruta de síntesis de Alexander McClay Williams radica en la reacción de varios pasos; el método de síntesis de Rao S. Rapaka La calidad de los intermedios es mayor y requiere una preparación cuidadosa, mientras que el método Giaco Mni es más complicado, pero puede obtener rendimientos más altos.