bencimidazoles un importante compuesto heterocíclico de nitrógeno, que tiene una amplia gama de actividades biológicas y aplicaciones farmacéuticas. En síntesis orgánica, los métodos de síntesis de bencimidazol incluyen principalmente los siguientes:
1. Método Diazo:
El método del diazonio es uno de los métodos tradicionales para la preparación de Benzimidazol. Como se muestra en la siguiente figura, primero haga reaccionar el nitrobenceno con aldehídos o cetonas para generar compuestos diazo que contengan acilo, y luego use catalizadores de cobre para las reacciones de acoplamiento de Kanaiji para generar bencimidazol.
La preparación de bencimidazol por el método de diazonio es engorrosa, tiene altos requisitos de solventes y las condiciones de reacción son relativamente duras, por lo que generalmente no es adecuado para la producción industrial y la síntesis a gran escala.
Los siguientes son los pasos experimentales de la síntesis de diazonio de bencimidazol:
Paso 1: Preparación de la sal de nitrito de anilina:
Tome una cantidad apropiada de anilina (1 mmol) y agréguela a 10 mL de ácido acético glacial y 5 mL de agua, luego agregue lentamente nitrito de sodio (1 mmol) a la solución. Después de agitar durante 5 min, colóquelo en un baño de agua a 0 grados para controlar la temperatura. Durante la reacción, los reactivos deben mantenerse por debajo de 0 grados. El control de la temperatura de los reactivos es crítico porque el nitrito es inestable y se descompone fácilmente. Después de que la reacción alcanza un nivel satisfactorio, el nitrito de anilina se debe usar en la siguiente reacción inmediatamente.
Paso 2: Preparación de Benceno-1,2-sal de diazonio:
Se disolvió benceno{{0}},2-diona (1 mmol) en una solución de hidróxido de sodio (1 mmol). Luego, agregue nitrito preparado con anilina y reaccione a 0 grados durante 2-3 horas hasta que se complete la reacción. Durante la reacción, la temperatura debe controlarse por debajo de 0 grados. Después de la reacción, el producto resultante forma un sólido cuya estructura se puede determinar espectroscópicamente.
Paso 3: Preparación de Benzimidazol:
Tome benceno{{0}},2-sal de diazonio (1 mmol), agregue tioacetato de dietilo (2 mmol), revuelva y reaccione a 0 grados durante 2-3 horas hasta que la reacción sea completo. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se añadió gota a gota en agua fría para formar un precipitado. Después del tratamiento con ácido diluido, el producto se extrajo con cloroformo y el precipitado se secó sobre Na2SO4. La estructura del producto obtenido se puede analizar por espectroscopía de RMN.
2. Método de disolvente orgánico:
El método de solvente orgánico es un método económico y conveniente para la síntesis de bencimidazol. En primer lugar, el ácido ftálico y el aminofenol se condensan mediante calor para generar 1,2-fenilendiamina (es decir, o-fenilendiamina) y, a continuación, se hacen reaccionar mediante calentamiento en un disolvente orgánico para obtener bencimidazol. El método no necesita demasiados catalizadores y condiciones de reacción, y tiene una operación simple y un alto rendimiento.
paso:
(1) triturar 2-aminobenzonezimidazol:
Agregue 2-aminobenzonezimidazol en el molino de bolas y realice la molienda de bolas junto con el cuerpo de molienda de bolas y el medio de molienda de bolas hasta que se pulverice uniformemente para obtener un polvo de tamaño micrométrico. El objetivo de la trituración es aumentar el área de superficie específica de 2-aminobenzonezimidazol, lo que es beneficioso para la reacción posterior.
(2) Reacción de acilación:
Agregue los reactivos de 2-aminobenzonezimidazol y ácido carboxílico o anhídrido pulverizados en el recipiente de reacción en una proporción determinada, pase un gas inerte (como nitrógeno) y comience la reacción de acilación a una temperatura determinada. Las condiciones de reacción específicas varían con diferentes reactivos y disolventes. Generalmente, la temperatura de reacción está entre 70-120 grados C y el tiempo de reacción es de 4-24 horas.
(3) impulso alcalino:
Después de la reacción, agregue una cierta cantidad de álcali (como sulfato de sodio, hidróxido de sodio, etc.) para promover la finalización de la reacción. La cantidad de base añadida es generalmente 1-2 veces la masa del reactivo de ácido carboxílico o anhídrido, y el tiempo de reacción es de 10-30 minutos.
(4) Separación y purificación:
La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación, se enjuagó con agua y otros disolventes para obtener un producto intermedio de color blanco lechoso. El producto intermedio se transfirió a un evaporador rotatorio y el disolvente se eliminó controlando la temperatura y el vacío para obtener un producto purificado preliminar. Finalmente, el producto se puede secar en un desecador para obtener el producto Benzimidazol.
En términos generales, el proceso de preparación de bencimidazol basado en el método de solventes orgánicos es relativamente simple, pero se debe prestar atención a la selección de las condiciones de reacción y la purificación de los productos intermedios durante la reacción. A través de pruebas y optimizaciones repetidas, se puede obtener bencimidazol de alta pureza.
3. Método de cloruro de zinc:
El método del cloruro de zinc también es un método importante para la preparación de bencimidazol. Al hacer reaccionar halobenceno con urea, se genera 2-halofenilurea y luego se somete a una reacción de sustitución con un catalizador de cloruro de zinc para generar bencimidazol. El catalizador de cloruro de zinc juega un papel importante en esta reacción, lo que puede aumentar la velocidad y el rendimiento de la reacción.
Los pasos del método del cloruro de zinc son los siguientes:
3.1. Pretratamiento: Recoja las materias primas y los reactivos necesarios. Las principales materias primas para la síntesis de bencimidazol son las sustancias 1,2-fenilendiamina y acetilo. Además, se requieren reactivos como carbonato de sodio, cloruro de zinc y etanol.
3.2. Preparar los reactivos: disolver primero la fenilendiamina en 10 mL de etanol y agitar hasta su completa disolución. Luego se le añadió HCl al 37 por ciento y se mantuvo en agitación. Agregue suficiente carbonato de sodio para ajustar el pH del sistema de reacción a aproximadamente 7-8 y luego agregue etanol.
3.3. Agregue cloruro de zinc: disuelva el cloruro de zinc en una cantidad apropiada de etanol, luego agregue lentamente al reactivo mientras mantiene la agitación. La temperatura de la masa de reacción se mantuvo sin exceder los 30 grados después de la adición.
3.4. Reacción: agitar el reactivo a temperatura ambiente durante 3-6 horas hasta que se forme el producto. Durante la reacción, se puede generar una pequeña cantidad de cloruro de hidrógeno, que debe eliminarse a tiempo.
3.5. Recuperación del producto: una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtra a través de papel de filtro y se obtiene un producto sólido después de la filtración. El producto se redisolvió con 10 ml de etanol y se decoloró con carbón activado para obtener un producto puro.
3.6. Pruebas de productos: pruebas de pureza, estructura y propiedades físicas del producto, como medir su punto de fusión, espectro y otras propiedades, para determinar si el producto cumple con los requisitos. En el funcionamiento real, es necesario optimizar las condiciones de reacción, incluida la temperatura de reacción, el tiempo de reacción, la cantidad de reactivo y otros factores, para lograr un mejor efecto de reacción y rendimiento del producto.
En el método del cloruro de zinc bencimidazol, el cloruro de zinc actúa como catalizador para ayudar a la reacción de condensación de los compuestos de anilina y acetilo. El benzimidazol producido por el método tiene alta finura, capacidad de control y alta eficiencia, y es uno de los métodos de síntesis importantes de benzimidazol.
4. Método de catálisis de metales:
El método catalizado por metales es uno de los métodos emergentes para la preparación de bencimidazol, y los catalizadores metálicos comúnmente utilizados incluyen paladio, cobre, hierro y similares. Entre ellos, el catalizador de paladio se usa ampliamente en la preparación de bencimidazol. El método específico es que los reactivos como p-fenilendiamina y ácido acilfórmico aromático se agregan al sistema de reacción, y el bencimidazol se genera a través de la reacción de oxidación del catalizador de paladio.
4.1. Método catalítico de níquel:
La síntesis de bencimidazol con catalizador de níquel se realiza mediante la reacción de acoplamiento cruzado CN de aminas aromáticas a través de intermedios de carbonilo. Los siguientes son los pasos de síntesis específicos:
Paso 1: En condiciones básicas, los hidróxidos de aminas aromáticas se preparan y se convierten en donantes de aminas aromáticas. En la reacción, es necesario utilizar un agente reductor metálico (como Zn) para reducir el átomo de nitrógeno de la amina aromática.
Paso 2: el donante y el carbeno (CHCl3/TMF/Ni) se añadieron a la reacción y el catalizador se redujo a Ni(0) mediante Ni(CO)4 para formar un carbonilo intermedio, que se formó mediante reacción de adición con carbeno.
Paso 3: En condiciones de calentamiento y agitación, el intermedio forma el compuesto correspondiente de bencimidazol a través de la transferencia interna de protones, y el producto se puede purificar mediante extracción con agua y cromatografía en columna.
4.2. Método catalizado con paladio:
El uso de catalizador de paladio para sintetizar bencimidazol es un método con alta selectividad, alto rendimiento y velocidad de reacción rápida. Los pasos de este método son los siguientes:
Paso 1: Reacción de condensación de anilina y ácido aromático (o haluro de arilo funcionalizado) en condiciones básicas para generar benzamida de ácido aromático.
Paso 2: agregar un catalizador de paladio y una sustancia alcalina para hacer que la benzamida del ácido aromático experimente una reacción de deshidratación para formar una amida aromática y luego reaccione con un aldehído o una cetona para generar un intermedio que contenga enlaces NC y CC.
Paso 3: A continuación, el intermedio se reduce catalíticamente mediante un catalizador de paladio para formar el producto correspondiente de bencimidazol.
En conclusión, la síntesis catalizada por metales de Benzimidazol tiene muchas ventajas, como buena especificidad, alta eficiencia, economía y fácil operación. Este artículo describe los dos métodos más comunes para la síntesis de bencimidazol: catalizador de níquel y catalizador de paladio. Especialmente, el método de catálisis con paladio ha sido ampliamente utilizado en la producción industrial de bencimidazol debido a sus ventajas de alta selectividad, velocidad de reacción rápida y operación simple.
Además, existen otros métodos sintéticos, como la reacción de condensación de naftaleno y urea para generar bencimidazol y similares. En términos generales, existen varios métodos sintéticos de bencimidazol, y se puede seleccionar un método adecuado de acuerdo con diferentes condiciones de reacción y sistemas de reacción.