¿Cuál es la indicación de pasireotida?

pasireotida es un nuevo análogo de la somatostatina que ha ganado una atención significativa en el campo de la endocrinología por sus propiedades farmacológicas únicas y sus posibles aplicaciones terapéuticas. Como ciclohexapéptido sintético, la pasireotida ejerce sus efectos uniéndose y activando los receptores de somatostatina (SSTR) en varios tejidos del cuerpo. Esta publicación de blog explorará las principales indicaciones del producto, centrándose en su uso en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, la acromegalia y los tumores neuroendocrinos.

Un adenoma pituitario que emite una sustancia química adrenocorticotrópica (ACTH) provoca una emisión excesiva de cortisol en la enfermedad de Cushing, un problema endocrino poco común. Muchos efectos secundarios, como aumento de peso, cansancio, deficiencia muscular, hipertensión e irregularidades metabólicas, se deben a los niveles elevados de cortisol. Ha surgido como una opción prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Cushing, particularmente para pacientes que han fracasado o no son elegibles para el tratamiento médico.

La razonabilidad del producto en la enfermedad de Cushing se ha demostrado en un par de fundamentos clínicos. En un estudio fundamental de fase III, superó al placebo al reducir significativamente los niveles de cortisol libre en orina (UFC), un indicador crucial de la actividad de la enfermedad. Para la revisión se incluyeron 162 pacientes con enfermedad de Cushing persistente o repetitiva después de un procedimiento médico o una vez más pacientes para quienes no se sugirió un procedimiento médico. Cada paciente recibió 600 mg o 900 mg de pasireotida dos veces al día o un placebo. A medio año, el 15% de los pacientes en el paquete de pasireotida de 600 ug y el 26% en el paquete de 900 ug lograron la normalización del UFC, se destacaron del 0% en el paquete de tratamiento falso.

La eficacia y seguridad a largo plazo de la pasireotida en la enfermedad de Cushing han sido objeto de estudios de extensión. En un estudio de seguimiento de 5-años del ensayo de fase III, el 35 % de los pacientes tratados con pasireotida lograron una normalización sostenida del UFC, con una mediana de tiempo hasta la primera normalización del UFC de 5,5 meses. El enfoque también mostró mejoras significativas en los signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Cushing, como pérdida de peso, presión arterial más baja y mayor satisfacción personal.

El producto podría afectar de manera valiosa los problemas metabólicos y cardiovasculares relacionados con la enfermedad de Cushing, a pesar de sus impactos inmediatos sobre la descarga de cortisol. El exceso de cortisol puede provocar resistencia a la insulina, dislipidemia y problemas cardiovasculares prolongados. Al normalizar los niveles de cortisol, podría ayudar a mejorar la asimilación de glucosa, los perfiles de lípidos y el bienestar cardiovascular en pacientes con la enfermedad de Cushing.

Se cree que la gran preferencia del producto por el receptor de somatostatina subtipo 5 (SSTR5), que se comunica principalmente en los adenomas hipofisarios que liberan ACTH, es el componente por el cual es eficaz en la enfermedad de Cushing. Ofrece un enfoque específico para controlar esta difícil afección al centrarse específicamente en SSTR5, que tiene la capacidad de reprimir gravemente las emisiones de ACTH y estandarizar los niveles de cortisol.

Es básico observar que, si bien es una decisión terapéutica sólida para la infección de Cushing, puede no ser adecuada para todos los pacientes. La consecuencia retardada más percibida relacionada con Pasireotida es la hiperglucemia, que se produce debido a su efecto inhibidor sobre la liberación de insulina. Durante el tratamiento con el producto, puede ser necesario un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre y procedimientos de administración adecuados, como cambiar las porciones o comenzar con medicamentos antidiabéticos.

En resumen,pasireotidaha demostrado una eficacia significativa en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, proporcionando a los pacientes que han fracasado o no son elegibles para el tratamiento médico una alternativa importante. Su instrumento de movimiento asignado, mediado a través de la activación de SSTR5, considera una regulación sólida de la liberación de ACTH y la normalización de los niveles de cortisol. Aunque la administración de hiperglucemia inducida por pasireotida requiere una consideración cuidadosa, sus beneficios a largo plazo para mejorar los resultados clínicos y brindar satisfacción personal a los pacientes con enfermedad de Cushing están profundamente arraigados.

La emisión exorbitante de sustancias químicas del desarrollo (GH), generalmente causada por un adenoma hipofisario que dispersa la GH, es un problema endocrino interesante conocido como acomegalia. Los aspectos característicos de la acromegalia, como manos y pies más grandes, elementos faciales más toscos e inconvenientes clave como diabetes e infecciones cardiovasculares, se logran mediante la creación ampliada del factor de avance 1 similar a la insulina (IGF-1). considerado como un posible tratamiento para la acromegalia, especialmente para personas que no pueden tomar o son demasiado sensibles a los análogos estándar de la somatostatina como octreotida y lanreotida.

La eficacia del producto en el tratamiento de la acromegalia se ha evaluado en varios ensayos clínicos. Se contrastó con el tratamiento con octreotida o lanreotida en pacientes con acromegalia deficientemente controlada en el estudio PAOLA estadio III. Para la revisión se incluyeron 198 pacientes que habían estado tomando octreotida o lanreotida durante alrededor de medio año pero que no habían logrado el control bioquímico (niveles de GH inferiores a 2,5 g/l y niveles típicos de IGF-1). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir pasireotida 40 mg o 60 mg mes a mes o continuaron con el tratamiento con octreotida o lanreotida en el segmento más perseverante.

A medio año, se logró el control bioquímico en el 15,4% de los pacientes en el paquete de pasireotida de 40 mg y en el 20.0% en el paquete de 60 mg, frente al 0% en el poderoso grupo de referencia. . También mostró reducciones gigantescas en los niveles de GH e IGF-1, así como mejoras en los efectos de la acromegalia y en las medidas de cumplimiento individual. La viabilidad superior de la pasireotida en comparación con el tratamiento con octreotida o lanreotida y su verdadero potencial como una opción restauradora importante para pacientes con acromegalia inadecuadamente controlada está respaldada por su viabilidad superior.

pasireotidaSe cree que el perfil de unión al receptor de somatostatina más amplio que el de otros análogos de somatostatina es la razón de su eficacia en la acromegalia. Si bien octreotida y lanreotida en un nivel muy básico se unen al receptor de somatostatina subtipo 2 (SSTR2), muestra una alta preferencia por SSTR1. , SSTR2, SSTR3 y SSTR5. mientras que octreotida y lanreotida se unen a SSTR2 en un nivel fundamental. Su mayor viabilidad en la supresión de los niveles de GH e IGF-1, así como su capacidad para superar la resistencia a los tratamientos designados por SSTR2-, puede verse favorecida por su Amplio perfil restrictivo de receptores.

Además de sus efectos sobre la secreción hormonal, también puede tener efectos antiproliferativos directos sobre las células tumorales de la hipófisis. Es posible que la activación de múltiples subtipos de receptores por los receptores de somatostatina, que se sabe que regulan la proliferación celular y la apoptosis, sea la razón por la que es capaz de controlar el crecimiento tumoral y posiblemente reducir el tamaño del tumor en algunos pacientes con acromegalia.

Pero cuando se usa para tratar la acromegalia, es importante pensar en los posibles efectos secundarios. Al igual que cuando se usó para tratar la enfermedad de Cushing, el efecto secundario más obvio es un mayor riesgo de diabetes mellitus e hiperglucemia. Se acepta que esto es un resultado directo del efecto inhibidor de la pasireotida sobre el flujo de salida de insulina, intercedido por su alta propensión al SSTR5 impartido a las células beta pancreáticas. Para tratar con éxito la acromegalia con el producto, es esencial controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre y emplear estrategias de manejo adecuadas.

En resumen, puede ser una decisión de tratamiento sólida para la organización de la acromegalia, particularmente en pacientes que no han logrado un control aceptable con análogos de somatostatina estándar. Su viabilidad mejorada para sofocar los niveles de GH e IGF-1 y controlar el desarrollo del cáncer puede verse reforzada por su perfil ampliado de restricción del receptor de somatostatina y sus posibles efectos antiproliferativos. Sin embargo, el mayor riesgo de hiperglucemia de la pasireotida debe considerarse y gestionarse cuidadosamente para mejorar los resultados de los pacientes.

Los tumores neuroendocrinos, o NET, son una variedad de neoplasias que se originan a partir de células neuroendocrinas que se encuentran en todo el cuerpo. Muchos efectos secundarios y trastornos clínicos pueden resultar de la capacidad de estos crecimientos para liberar diferentes sustancias químicas y péptidos. Los análogos de la somatostatina se han utilizado ampliamente para controlar los síntomas y detener el crecimiento tumoral en los TNE. Debido a su distintivo perfil de unión al receptor y sus propiedades farmacológicas, se ha convertido en una posible opción de tratamiento para los NET.

Varios preliminares clínicos desempeñan un papel en el producto analizado en el tratamiento de los NET. Los pacientes con TNE de vanguardia que habían experimentado movimientos de la enfermedad o daños inapropiados con octreotida en dosis estándar fueron evaluados en una revisión de etapa II del producto. El criterio de valoración principal fue la tasa de control del tumor a los seis meses, que se definió como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable. Los pacientes tomaron 600 mg o 900 mg de pasireotida dos veces al día. La revisión demostró cómo podría usarse para tratar los NET avanzados con una tasa de control del cáncer del 81% y una resistencia libre de movimiento central de 11 meses.

Es posible que la eficacia del producto en los NET esté relacionada con su amplio perfil de unión al receptor de somatostatina y su alta afinidad por SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5. Los efectos antiproliferativos y antisecretores predominantes del producto podrían deberse a su capacidad para apuntar a numerosos subtipos de receptores de somatostatina en muchos TNE, en comparación con análogos de somatostatina más específicos.

Además de sus efectos inmediatos sobre las células cancerosas, también puede tener propiedades inmunomoduladoras y antiangiogénicas, que contribuyen a su efecto antitumoral. El orden de los receptores de somatostatina de la pasireotida, que se encuentran en diferentes células seguras, puede cambiar las respuestas de resistencia y frustrar las alteraciones que impulsan el desarrollo. Al inhibir la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un mediador importante de la angiogénesis tumoral, también se ha demostrado que reduce el crecimiento tumoral y la metástasis.

Podría utilizarse de otras formas además de como único especialista para tratar los NET. Las estrategias de terapia combinada que involucran el producto y otros agentes dirigidos, como everolimus, un inhibidor de mTOR, o bevacizumab, un anticuerpo anti-VEGF, han demostrado resultados prometedores en estudios preclínicos. Estas metodologías ya se están explorando en ensayos clínicos. Para lograr efectos antitumorales sinérgicos y derrotar posibles componentes opuestos, estos enfoques combinados prevén utilizar los sistemas de actividad correlativos de varios especialistas.

De todos modos, el uso del producto en el tratamiento de los TNE no está exento de desafíos. Como ocurre con otras indicaciones, el efecto secundario más evidente es un mayor riesgo de diabetes mellitus e hiperglucemia. Esto es especialmente importante para los pacientes con NET porque estos cánceres con frecuencia causan dificultad para digerir la glucosa y una mayor resistencia a la insulina. La monitorización cuidadosa de la glucosa en sangre, la selección de los pacientes adecuados y las estrategias de manejo proactivo son esenciales para minimizar los efectos de la hiperglucemia inducida por pasireotida en pacientes con NET.

Además, aún no se han establecido completamente la dosis y el cronograma del producto que funciona mejor para tratar los NET. Se desarrollaron planes de acción prolongada para tener en cuenta una organización menos frecuente y se trabajó en una acomodación persistente, mientras que la revisión de la etapa II utilizó dosificación dos veces al día. Se necesita más investigación sobre la viabilidad y la salud a largo plazo de estas definiciones en relación con el tratamiento de NET.

Considerándolo todo,pasireotidaEs una posible opción de tratamiento para pacientes con enfermedades agudas o moderadas, ya que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de tumores neuroendocrinos. Sus numerosos mecanismos de acción, incluidos sus efectos antiproliferativos, antisecretores, inmunomoduladores y antiangiogénicos, así como su amplio perfil de unión al receptor de somatostatina, pueden explicar su eficacia en este contexto. En cualquier caso, el mejor uso del producto en la organización de los TNE, incluida la seguridad del paciente, los procedimientos de dosificación y los movimientos de mezcla, requiere un mayor respaldo clínico. En el tratamiento de pacientes con NET, el control de la hiperglucemia inducida por pasireotida sigue siendo un concepto importante.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Un estudio de fase 3 de 12- meses de pasireotida en la enfermedad de Cushing. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Cushing con pasireotida: resultados de 5-años de un estudio de extensión abierto de un ensayo de fase III. Endocrino, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... y Grupo de estudio Pasireotide C2305. (2014). Pasireotida versus tratamiento continuo con octreotida o lanreotida en pacientes con acromegalia inadecuadamente controlada (PAOLA): un ensayo aleatorizado de fase 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... y Pless, M. (2012). Pasireotida (SOM230) muestra eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados refractarios o resistentes a octreotida LAR: resultados de un estudio de fase II. Cáncer relacionado con el sistema endocrino, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... y Öberg, K. (2015). Estudio de fase III de pasireotida de liberación prolongada en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos y síntomas carcinoides refractarios a los análogos de somatostatina disponibles. Diseño, desarrollo y terapia de fármacos, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Ensayo clínico de fase II de pasireotida de liberación prolongada en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos. Cáncer relacionado con el sistema endocrino, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglucemia inducida por pasireotida en pacientes con enfermedad de Cushing o acromegalia. Pituitaria, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D. y Fleseriu, M. (2014). Pasireotida: un nuevo tratamiento para pacientes con acromegalia. Diseño, desarrollo y terapia de fármacos, 8, 227-239.

9. Schmid, HA y Schoeffter, P. (2004). La actividad funcional del análogo multiligando SOM230 en los subtipos de receptores de somatostatina recombinantes humanos respalda su utilidad en tumores neuroendocrinos. Neuroendocrinología, 80 (Supl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Efectos antiproliferativos de pasireotida y octreotida y tráfico de sst2 en cultivos de tumores neuroendocrinos de páncreas humanos. Cáncer relacionado con el sistema endocrino, 21(5), 691-704.