Introducción
pasireotidaes un análogo sintético de la somatostatina que ha ganado una atención significativa en la comunidad médica por sus propiedades farmacológicas y aplicaciones terapéuticas únicas. La pasireotida realiza sus funciones como miembro de la familia de análogos de la somatostatina al unirse y activar los receptores de somatostatina en varios tejidos del cuerpo. Esta publicación de blog profundizará en las funciones principales de pasireotida, centrándose en sus funciones en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, la acromegalia y los tumores neuroendocrinos.
¿Cómo ayuda la pasireotida en el tratamiento de la enfermedad de Cushing?
La infección de Cushing es un problema neuroendocrino interesante caracterizado por una descarga excesiva de cortisol debido a un cáncer de hipófisis que emite una sustancia química adrenocorticotrópica (ACTH). Muchos efectos secundarios, como aumento de peso, cansancio, deficiencia muscular, hipertensión y anomalías metabólicas, se deben a los niveles elevados de cortisol. La pasireotida ha surgido como una opción de tratamiento prometedora para la enfermedad de Cushing, particularmente en pacientes que han fracasado o no son elegibles para la cirugía.
La función principal de la pasireotida en el tratamiento de la enfermedad de Cushing es reducir la producción de cortisol mediante la inhibición de la secreción de ACTH del tumor pituitario. La pasireotida tiene una alta afinidad por el subtipo 5 del receptor de somatostatina (SSTR5), que se expresa altamente en los tumores hipofisarios que secretan ACTH. La pasireotida puede suprimir eficazmente la secreción de ACTH y normalizar los niveles de cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing al atacar SSTR5.
En varios ensayos clínicos se demostró la eficacia de la pasireotida como tratamiento para la enfermedad de Cushing. En una revisión crítica de etapa III, la pasireotida mostró enormes disminuciones en los niveles de cortisol libre en orina y mejoras en los signos clínicos y efectos secundarios de la enfermedad de Cushing en comparación con el tratamiento falso. Según los descubrimientos, un número crítico de pacientes vio mejoras en las medidas de satisfacción personal y los niveles de cortisol volvieron a la normalidad.
Los estudios a largo plazo también han demostrado una eficacia sostenida y perfiles de seguridad aceptables de pasireotida en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. En un estudio de extensión abierto, los pacientes que continuaron el tratamiento con pasireotida durante hasta 5 años mantuvieron reducciones en los niveles de cortisol libre en orina y mejoras en los síntomas clínicos. Estos hallazgos sugieren que la pasireotida puede proporcionar control a largo plazo de la enfermedad de Cushing y aliviar la carga del hipercortisolismo en la salud y el bienestar de los pacientes.
Además de sus efectos directos sobre la secreción de ACTH, la pasireotida también puede tener efectos beneficiosos sobre las complicaciones metabólicas y cardiovasculares asociadas con la enfermedad de Cushing. El exceso de cortisol puede provocar resistencia a la insulina, dislipidemia y un mayor riesgo cardiovascular. Al normalizar los niveles de cortisol, la pasireotida puede ayudar a mejorar el metabolismo de la glucosa, los perfiles de lípidos y la salud cardiovascular en pacientes con enfermedad de Cushing.
Es importante señalar que, si bien la pasireotida es una opción de tratamiento eficaz para la enfermedad de Cushing, es posible que no sea adecuada para todos los pacientes. Algunas personas pueden experimentar efectos secundarios, como hiperglucemia, que requieren un seguimiento y tratamiento estrechos. La decisión de utilizar pasireotida debe basarse en una evaluación cuidadosa de las necesidades individuales, las comorbilidades y los objetivos del tratamiento del paciente.
En resumen, la función principal depasireotidaen el tratamiento de la enfermedad de Cushing es inhibir la secreción de ACTH del tumor pituitario y normalizar los niveles de cortisol. Al atacar SSTR5, pasireotida puede proporcionar un control eficaz y sostenido de la enfermedad de Cushing, aliviar los síntomas clínicos y mejorar potencialmente la salud metabólica y cardiovascular. A medida que la investigación continúa desentrañando las complejidades de la enfermedad de Cushing y el papel de los receptores de somatostatina en su patogénesis, la pasireotida puede ofrecer nuevas esperanzas a los pacientes que luchan contra esta desafiante afección.
¿Se puede usar pasireotida para tratar la acromegalia?
La acromegalia es un trastorno poco común causado por la secreción excesiva de la hormona del crecimiento (GH), generalmente debido a un adenoma hipofisario secretor de GH. Los niveles elevados de GH conducen a una mayor producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), lo que resulta en los rasgos característicos de la acromegalia, como agrandamiento de manos y pies, rasgos faciales toscos y complicaciones sistémicas como enfermedades cardiovasculares. y diabetes. La pasireotida se ha investigado como una posible opción de tratamiento para la acromegalia, particularmente en pacientes resistentes o intolerantes a los análogos de la somatostatina convencionales como octreotida y lanreotida.
La función de la pasireotida en el tratamiento de la acromegalia es suprimir los niveles de GH e IGF-1 dirigiéndose a múltiples subtipos de receptores de somatostatina. A diferencia de la octreotida y lanreotida, que se unen principalmente al receptor de somatostatina subtipo 2 (SSTR2), la pasireotida tiene un perfil de unión al receptor más amplio, con alta afinidad por SSTR2, SSTR3 y SSTR5. Este enfoque dirigido a múltiples receptores puede proporcionar un control más completo de la secreción de GH e IGF-1 en pacientes con acromegalia.
Varios ensayos clínicos han evaluado la eficacia y seguridad de pasireotida en el tratamiento de la acromegalia. En el estudio PAOLA, un ensayo aleatorizado de fase III, pasireotida demostró una eficacia superior en comparación con el tratamiento continuo con octreotida o lanreotida en pacientes con acromegalia insuficientemente controlada. El estudio demostró que una proporción significativamente mayor de pacientes logró el control bioquímico (definido como la normalización de los niveles de IGF-1 y GH<2.5 μg/L) with Pasireotide compared to the active control group.
La eficacia y seguridad a largo plazo de pasireotida en la acromegalia también se han investigado en estudios de extensión. Estos estudios han demostrado reducciones sostenidas en los niveles de GH e IGF-1 y mejoras en los síntomas clínicos y las medidas de calidad de vida durante períodos de tratamiento prolongados. El perfil de seguridad de pasireotida en la acromegalia ha sido generalmente manejable, siendo los efectos secundarios más comunes trastornos gastrointestinales e hiperglucemia.
El perfil de unión al receptor más amplio de pasireotida también puede ofrecer ventajas en pacientes con acromegalia que tienen respuestas incompletas a los análogos selectivos de la somatostatina SSTR2-. Algunos pacientes pueden tener tumores hipofisarios que expresan niveles más altos de SSTR3 o SSTR5, lo que los hace potencialmente más sensibles a la pasireotida. Además, el enfoque de orientación multirreceptor de pasireotida puede ayudar a superar el desarrollo de resistencia a los análogos selectivos de SSTR2-con el tiempo.
Además de sus efectos sobre la secreción de GH e IGF-1,pasireotidaTambién puede tener efectos antiproliferativos directos sobre las células tumorales pituitarias. Se sabe que los receptores de somatostatina regulan la proliferación celular y la apoptosis, y apuntar a múltiples subtipos de receptores con pasireotida puede ayudar a controlar el crecimiento tumoral y potencialmente reducir el tamaño del tumor en algunos pacientes con acromegalia.
Es importante señalar que, si bien la pasireotida ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la acromegalia, puede que no sea la opción óptima para todos los pacientes. La decisión de utilizar pasireotida debe basarse en una evaluación cuidadosa de las características individuales del paciente, como el tamaño del tumor, el perfil de expresión del receptor y la respuesta a tratamientos previos. También se deben considerar y tratar adecuadamente los posibles efectos secundarios de la pasireotida, en particular la hiperglucemia.
En conclusión, la función de pasireotida en el tratamiento de la acromegalia es suprimir los niveles de GH e IGF-1 dirigiéndose a múltiples subtipos de receptores de somatostatina. Al proporcionar un control más completo de la hipersecreción hormonal, pasireotida puede mejorar el control bioquímico, aliviar los síntomas clínicos y potencialmente mejorar la calidad de vida en pacientes con acromegalia. A medida que la investigación continúa para dilucidar las complejidades de la señalización del receptor de somatostatina en los tumores hipofisarios, la pasireotida puede ofrecer una opción de tratamiento valiosa para los pacientes con acromegalia, en particular aquellos que no han respondido adecuadamente a los análogos de la somatostatina convencionales.
¿Qué papel juega Pasireotida en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos?
Los tumores neuroendocrinos (NET) son un grupo diverso de neoplasias que surgen de células neuroendocrinas en todo el cuerpo. Estos tumores pueden secretar diversas hormonas y péptidos, lo que provoca una amplia gama de síntomas y síndromes clínicos. Los análogos de la somatostatina se han utilizado ampliamente en el tratamiento de los NET, tanto para el control de los síntomas como para la inhibición del crecimiento tumoral. La pasireotida, con su perfil de unión al receptor y sus propiedades farmacológicas únicos, se ha convertido en una posible opción terapéutica para los NET.
El rol depasireotidaen el tratamiento de los NET es multifacético y se dirige tanto a la hipersecreción hormonal como al crecimiento tumoral. Muchos NET expresan receptores de somatostatina, en particular SSTR2 y SSTR5, lo que los convierte en objetivos potenciales para la terapia con análogos de somatostatina. El amplio perfil de unión al receptor de pasireotida, con alta afinidad por SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5, puede proporcionar un control más completo de la secreción hormonal y el crecimiento tumoral en NET en comparación con los análogos de somatostatina convencionales como octreotida y lanreotida.
Una de las funciones principales de la pasireotida en los TNE es controlar los síntomas relacionados con las hormonas. Los NET pueden secretar varias hormonas, como serotonina, insulina, gastrina y glucagón, que pueden causar síntomas debilitantes como diarrea, enrojecimiento, hipoglucemia y úlceras pépticas. Al unirse a los receptores de somatostatina en las células NET, la pasireotida puede inhibir la secreción hormonal y aliviar estos síntomas, mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Varios ensayos clínicos han investigado la eficacia de pasireotida en el tratamiento de los NET. En un estudio de fase II de pacientes con TNE metastásicos, pasireotida demostró mejoras significativas en el control de los síntomas y las medidas de calidad de vida en comparación con el placebo. El estudio demostró que la pasireotida fue eficaz para reducir la frecuencia y la gravedad de la diarrea, los enrojecimientos y otros síntomas relacionados con las hormonas en pacientes con TNE funcionales.
Además de sus efectos sobre la secreción hormonal, la pasireotida también puede tener efectos antiproliferativos sobre las células NET. Se sabe que los receptores de somatostatina regulan la proliferación celular y la apoptosis, y apuntar a múltiples subtipos de receptores con pasireotida puede ayudar a controlar el crecimiento tumoral y potencialmente prolongar la supervivencia libre de progresión en pacientes con NET.
Los estudios preclínicos han demostrado los efectos antiproliferativos de pasireotida en varios modelos NET. Los estudios in vitro han demostrado que la pasireotida puede inhibir el crecimiento de líneas celulares NET e inducir la apoptosis. Los estudios en animales también han demostrado la capacidad de pasireotida para suprimir el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos de xenoinjerto NET.
Se están realizando ensayos clínicos para evaluar más a fondo la eficacia de pasireotida en el tratamiento de los TNE, tanto en monoterapia como en combinación con otras modalidades terapéuticas. El ensayo COOPERATE-2, un estudio aleatorizado de fase II, está investigando la eficacia y seguridad de pasireotida en combinación con everolimus, un inhibidor de mTOR, en pacientes con NET avanzados. La combinación de pasireotida y everolimus puede proporcionar efectos sinérgicos sobre la inhibición del crecimiento tumoral y el control de los síntomas.
El papel de pasireotida en el tratamiento de los NET también puede extenderse al diagnóstico y seguimiento de estos tumores. Las imágenes del receptor de somatostatina, que utilizan análogos de somatostatina radiomarcados como 68Ga-DOTATATE PET/CT, se han convertido en una herramienta importante para la detección, estadificación y seguimiento de los NET. El amplio perfil de unión al receptor de pasireotida puede mejorar la sensibilidad y especificidad de las imágenes del receptor de somatostatina, mejorando potencialmente la precisión del diagnóstico y seguimiento de los NET.
Es importante señalar que, si bien la pasireotida se ha mostrado prometedora en el tratamiento de los TNE, su uso debe adaptarse a las necesidades individuales del paciente y a las características del tumor. Se deben considerar y controlar cuidadosamente los posibles efectos secundarios de pasireotida, como hiperglucemia y trastornos gastrointestinales. La dosis óptima y la duración del tratamiento con pasireotida en TNE aún se están investigando y se necesitan más investigaciones para dilucidar completamente su eficacia y seguridad a largo plazo en esta población de pacientes.
En resumen, el papel depasireotidaen el tratamiento de los NET es controlar los síntomas relacionados con las hormonas, inhibir el crecimiento del tumor y potencialmente mejorar la precisión del diagnóstico y seguimiento del tumor. Al atacar múltiples subtipos de receptores de somatostatina, Pasireotida puede proporcionar un control más completo de los síntomas relacionados con NET y la progresión del tumor en comparación con los análogos de somatostatina convencionales. A medida que la investigación continúa desentrañando las complejidades de la biología de los NET y el potencial de las terapias dirigidas, la pasireotida puede ofrecer nuevas esperanzas para los pacientes con estos desafiantes tumores.
Referencias
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Un estudio de fase 3 de 12- meses de pasireotida en la enfermedad de Cushing. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Eficacia y seguridad de pasireotida una vez al mes en la enfermedad de Cushing: un ensayo clínico de 12 meses. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Cushing con pasireotida: resultados de 5-años de un estudio de extensión abierto de un ensayo de fase III. Endocrino, 57(1), 156-165.
4. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... y Grupo de estudio Pasireotide C2305. (2014). Pasireotida versus tratamiento continuo con octreotida o lanreotida en pacientes con acromegalia inadecuadamente controlada (PAOLA): un ensayo aleatorizado de fase 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
5. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Ensayo clínico de fase II de pasireotida de liberación prolongada en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos. Cáncer relacionado con el sistema endocrino, 22(1), 1-9.
6. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... y Öberg, K. (2015). Estudio de fase III de pasireotida de liberación prolongada en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos y síntomas carcinoides refractarios a los análogos de somatostatina disponibles. Diseño, desarrollo y terapia de fármacos, 9, 5075.
7. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... y Pless, M. (2012). Pasireotida (SOM230) muestra eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados refractarios o resistentes a octreotida LAR: resultados de un estudio de fase II. Cáncer relacionado con el sistema endocrino, 19(5), 657-666.
8. Schmid, HA y Silva, AP (2005). Efectos a corto y largo plazo de octreotida y SOM230 sobre GH, IGF-I, ACTH, corticosterona y grelina en ratas. Revista de investigación endocrinológica, 28(11 Suppl), 28-35.
9. Shen, FS, Chen, CY, Shyu, AB y Chen, HC (2018). Los efectos diferenciales de los análogos de la somatostatina y el antagonista del receptor de IGF -1 pasireotida sobre la secreción de ACTH en el síndrome de Nelson. Endocrino, 62(3), 699-706.
10. Silverstein, JM (2016). Hiperglucemia inducida por pasireotida en pacientes con