Benzobarbitales un fármaco barbitúrico de acción prolongada. Su exitoso proceso de síntesis se ha mejorado muchas veces y ahora se han desarrollado una variedad de métodos sintéticos efectivos. El benzobarbital fue descubierto originalmente por el farmacéutico alemán Euichstang. En 1904, preparó Benzobarbital haciendo reaccionar benzohidrazida y carbonato de dimetilo.
1. Reacción de acetofenona y urea:
Este método es el método de síntesis más antiguo de benzobarbital, que genera difenilurea a través de la reacción entre la acetofenona y la urea, y reacciona con anhídrido acético en presencia de ácido acético para generar benzobarbital. La fórmula química de la reacción es:
Acetofenona más urea → Benzobarbital
Pasos experimentales:
(1) Preparar una solución de acetofenona y urea. Disuelva la acetofenona y la urea en acetona respectivamente, caliente y revuelva hasta que ambos se disuelvan por completo.
(2) Se mezcló una solución de acetofenona y urea. Después de mezclar las dos soluciones, revuelva bien con un agitador a temperatura ambiente. Tenga en cuenta que este proceso debe agitarse durante mucho tiempo para evitar una reacción incompleta de la urea.
(3) Calentar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se colocó en un vaso de precipitados, se cubrió y se calentó en un baño de aceite para mantener la temperatura de reacción a 100-110 grados.
(4) Centrifugar al final de la reacción. Una vez finalizada la reacción, se sacó el vaso de precipitados y se centrifugó con una centrífuga, y se obtuvo un precipitado después de la centrifugación.
(5) COLECCIÓN DE BENZOBAR BITAL. El precipitado se extrajo con acetona. El extracto se mezcla con una pequeña cantidad de carbón activado, se calienta en un vaso de precipitados y se filtra. Se formarán cristales blancos en el líquido filtrado, que es benzobarbital.
(6) Purificación de cristales. Lavar con solución acuosa de ácido acético glacial, disolver Benzobarbital en la solución de lavado, agregar ácido fosfórico concentrado o ácido sulfúrico para precipitar, luego filtrar, lavar y secar.
La ventaja de este método es que es simple de operar, pero el rendimiento es bajo y las materias primas se pierden principalmente, lo que conduce a un aumento en el costo de producción. En esta reacción, la acetofenona y la urea reaccionan para generar Benzobarbital. Debido a la volatilidad de la acetona, el lavado con una solución acuosa de ácido acético glacial puede mejorar la pureza del producto hasta cierto punto. A través del análisis experimental, el benzobarbital preparado tiene alta calidad y puede cumplir con los requisitos de aplicación en los campos de la farmacia y la bioquímica.
2. Reacción del éster de fenilamino cetona y HCHO:
Este método es uno de los métodos de síntesis de benzobarbital más utilizados y produce benzobarbital a través de la reacción entre anilamino cetoésteres y formaldehído. Este método es fácil de operar, pero la pureza del Benzobarbital es baja.
3. Reacción de benzaldehído y dimetilacrilamida:
Este método consiste en sintetizar benzobarbital mediante la reacción de benzaldehído con dimetilacrilamida, que es un método sintético simple. Este método tiene las ventajas de alto rendimiento y alta pureza, pero el costo de la dimetilacrilamida es relativamente alto.
4. Reacción de benzaldehído y urea:
El método de síntesis consiste en producir difenilurea mediante la reacción de benzaldehído y urea, y en presencia de carbón activado como catalizador, la difenilurea reacciona con ácido metoxiacético para producir benzobarbital. El proceso de producción del método es simple, pero es probable que el catalizador provoque contaminación ambiental.
El proceso de síntesis de Benzobarbital incluye principalmente los siguientes pasos:
1. Agregue benzaldehído y urea a un solvente orgánico (generalmente etanol) y revuélvalo uniformemente. Durante la reacción, la cromatografía de gases generalmente se usa para determinar la cantidad restante de reactivos. En el primer paso, se suele añadir benzaldehído en una cantidad ligeramente superior a la teóricamente necesaria para eliminar la humedad del disolvente.
2. Caliente la mezcla de reacción a una temperatura de reacción adecuada (normalmente 120-125 grados) y manténgala durante un cierto período de tiempo. En este paso, la tasa de conversión de los reactivos y la pureza del producto se pueden ajustar de acuerdo con la temperatura y el tiempo de reacción.
3. Después de un largo tiempo de reacción, se formará un precipitado en la mezcla de reacción. El precipitado se elimina y se lava con agua o alcohol. Normalmente, el objetivo del lavado es eliminar las impurezas y liofilizar para obtener un producto más puro.
4. El producto se purifica por cristalización para eliminar las impurezas residuales y las drogas. El producto final de este proceso es el benzobarbital.
En términos generales, el proceso de síntesis de Benzobarbital es relativamente simple, pero aún necesita el apoyo de cierta tecnología y equipo. Además, factores como la temperatura, el tiempo de reacción y las condiciones de reacción deben controlarse estrictamente en el proceso para garantizar la pureza y la calidad del producto.
En el proceso sintético de benzobarbital, el método de reacción de benzaldehído y urea es un método importante. Este método puede sintetizar Benzobarbital de alta pureza en poco tiempo controlando racionalmente las condiciones de reacción y agregando un catalizador apropiado, lo que proporciona un apoyo técnico importante para la producción y aplicación del fármaco.
5. Reacción de alcohol bencílico y urea:
Este método produce difenilurea a través de la reacción entre el alcohol bencílico y la urea, y la eficiencia de conversión del benzobarbital es mayor que la de otros métodos en un ambiente anhidro.
C7H8O más CH4N2O → diacetato de benzamida
Diacetato de benzamida más H más → producto intermedio
Producto intermedio → C19H16N2O4
Pasos experimentales:
1) Preparar el sustrato de reacción:
Primero, prepare alcohol bencílico y urea. La diacetato benzamida se puede extraer de la mezcla de reacción después de la reacción para su posterior separación y purificación.
2) Proceso de reacción:
Se añadieron alcohol bencílico y urea al matraz de reacción según la relación estequiométrica, como se muestra en la Figura 1. Se añadió una pequeña cantidad de catalizador de metanol. Revuelva el vial de reacción para mezclar bien los dos compuestos para formar una mezcla de reacción.
Añadir tamices moleculares: Añadir tamices moleculares al vial de reacción. Los tamices moleculares pueden absorber agua y evitar reacciones secundarias de la reacción.
Calentamiento de la reacción: La mezcla de reacción se calentó en un calentador. Las condiciones de calentamiento recomendadas son: la temperatura del matraz de reacción es de 90-100 grados y la duración de la reacción es de 2 horas.
Adición de HCl: Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se añadió al recipiente que contenía ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico promoverá el proceso de hidrólisis del producto de benzobarbital, aumentando así el rendimiento del producto. Filtración a través de papel de filtro: La mezcla se filtró para precipitar el Benzobarbital purificado.
3) Proceso de separación y purificación
La naturaleza del producto Benzobarbital es un rendimiento excepcional y requiere un delicado proceso de purificación.
Recoger el producto: Recoger el Benzobarbital en el papel filtro y ponerlo en un desecador para que absorba la humedad del aire durante mucho tiempo.
Extracción: coloque el benzobarbital seco en acetona para la extracción, luego concéntrelo y purifíquelo para obtener un producto de benzobarbital puro.
Mecanismo químico:
Cuando se agrega alcohol bencílico al sistema de reacción de la urea, el alcohol bencílico es más electrofílico que la urea, porque es más probable que el alcohol bencílico sufra una reacción de esterificación, por lo que la reacción del alcohol bencílico formará el siguiente intermedio: diacetato de benzamida (C9H10N2O3). Esto se puede representar mediante la siguiente reacción:
Alcohol bencílico más H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(diacetato de benzamida) más H2O
A continuación, en presencia de un catalizador ácido, el grupo hidroxilo en la lista de cadena larga de diacetato benzamida será abstraído por un ácido. Un grupo carbonilo que pierde H plus se vuelve más electrofílico. como sigue:
C9H10N2O3(diacetato de benzamida) más Hmás→ producto intermedio
Luego, este intermedio se somete a una reacción de deshidratación interna catalizada por ácido para producir benzobarbital. En esta reacción, el alcohol primario reacciona antes de que se obtenga el enlace alcohol-éster. La catálisis ácida es necesaria para destruir los grupos hidroxilo y alterar aún más las posiciones relativas de los grupos carbonilo y carbonilo. La catálisis ácida acerca los enlaces carbonilo y éster, acelerando así la reacción química. como sigue:
Producto intermedio → Benzobarbital
Por lo tanto, el método de reacción del alcohol bencílico y la urea de benzobarbital consiste en producir benzobarbital mezclando bien la mezcla de reacción y realizando una importante reacción química bajo la acción de la catálisis ácida.
6. Reacción de anilina y carbonato de dimetilo:
El método consiste en producir -fenil- -(2,2-dimetil-1-pirazol) acetona haciendo reaccionar anilinona y carbonato de dimetilo, y convertirlo en presencia de ácido sulfúrico en benzobarbital. Este método es fácil de operar, pero el tiempo de reacción es largo, por lo que no es adecuado para la producción en masa.
En términos generales, existen muchos métodos de síntesis de benzobarbital, pero se centran principalmente en la reacción de compuestos como el benzaldehído, la anilaminocetona, la acetofenona y la urea. Los diferentes métodos de síntesis tienen sus propias ventajas y desventajas, que deben seleccionarse de acuerdo con la situación específica.