Clorhidrato de epinefrinaes un polvo cristalino blanco. Su apariencia se puede juzgar observando su color, forma y tamaño. La apariencia del CLORHIDRATO DE DL-ADRENALINA es el resultado de factores como la pureza, el método de preparación y el almacenamiento. Soluble en agua, puede formar una solución clara. También es soluble en algunos disolventes orgánicos como el metanol y el cloroformo. Su solubilidad está relacionada con la temperatura y el valor del pH. El índice de refracción es 1,57. El índice de refracción es el grado en que la luz se desvía cuando viaja del aire a un material. La medición del índice de refracción se puede utilizar para determinar la pureza y la estructura de las sustancias. es un compuesto importante utilizado en la investigación biológica, médica y química. El fármaco de este producto final se usa ampliamente en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, tratamiento del asma, anestesia local y otros métodos de tratamiento. Sin embargo, cabe señalar que este producto es un producto químico primario y solo se utiliza con fines de investigación científica.
Este artículo discutirá varios métodos sintéticos de clorhidrato de DL-epinefrina:
1. Método de síntesis de clorhidrato de noradrenalina a adrenalina a DL-epinefrina:
Este método de síntesis necesita partir de la Noradrenalina, ya través de un compuesto intermedio (4-Metoxifenilacetona), bajo la catálisis de aditivos alimentarios, dos reacciones convierten la Noradrenalina en Adrenalina. A continuación, la adrenalina se somete a alquilación y desprotección con N-Boc con protección del grupo OH para dar clorhidrato de DL-adrenalina.
1.1. Síntesis de Noradrenalina a Adrenalina:
La noradrenalina es un neurotransmisor importante, y su vía de síntesis en el cuerpo humano es principalmente a través de la acción de la dopamina-hidroxilasa para catalizar la conversión de dopamina. Los iones de cobre en la dopamina-hidroxilasa juegan un papel catalítico importante en esta reacción. Durante esta reacción, la dopamina se oxida a ácido dopaico bajo la catálisis de la carboxilasa y luego se convierte en noradrenalina bajo la catálisis de la dopamina-hidroxilasa.
La estructura de la noradrenalina es muy similar a la de la adrenalina, excepto que hay un grupo hidroxilo extra en la estructura molecular. Por lo tanto, sobre la base de la noradrenalina, la adrenalina solo se puede obtener mediante la oxidación de átomos de hidrógeno a grupos hidroxilo a través de reacciones enzimáticas.
1.2. Síntesis de adrenalina a clorhidrato de DL-epinefrina
La adrenalina es un compuesto con importantes actividades farmacológicas, por lo que ha sido ampliamente utilizado en el campo de la medicina moderna. Sin embargo, ambos centros quirales en Adrenaline son asimétricos, por lo que tiene dos isómeros, a saber, zurdos y diestros. Además, las actividades farmacológicas de estos dos isómeros son bastante diferentes. Por lo tanto, se debe prestar especial atención al control de la selectividad quiral al preparar Adrenalina.
Los pasos de síntesis del clorhidrato de DL-epinefrina son los siguientes:
(1) Oxidación de adrenalina a DL-epinefrina por N-hidroxisuccinimida como agente oxidante:
Durante este proceso, primero se añadió DL-epinefrina a N-hidroxisuccinimida disuelta en acetona, se agitó lentamente y se calentó a 62-64 grados durante la adición, y las condiciones de reacción se mantuvieron durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el aminoácido producido se separó por filtración y el clorhidrato de DL-epinefrina producido se separó de la solución de reacción mediante HCl concentrado.
(2) Purificación de clorhidrato de DL-epinefrina:
Al agregar una solución mixta de ácido clorhídrico anhidro y etanol al producto de reacción, el clorhidrato de DL-adrenalina se purifica para obtener cristales del clorhidrato de DL-adrenalina.
En resumen, la síntesis de clorhidrato de epinefrina se divide básicamente en dos pasos, el primero es oxidar la noradrenalina a adrenalina y luego oxidar la adrenalina a clorhidrato de DL-epinefrina. Para obtener clorhidrato de DL-epinefrina de alta pureza, se requieren múltiples pasos de separación y purificación.
2. Pyrocatechol es el método sintético de materia prima:
La síntesis de Carandiz es un método común para la preparación de clorhidrato de DL-epinefrina utilizando pirocatecol como material de partida. Los pasos del método son: hidrolizar pirocatecol con FeCl3 a hidroquinona y luego llevar a cabo la reacción de condensación de hidroquinona y ácido glioxílico para generar DL-adrenalina cetal. El cetal se reduce a DL-epinefrina y luego se acidifica con HCl para sintetizar clorhidrato de DL-epinefrina.
Parte 1: Síntesis de Pyrocatechol
Paso 1: oxidación de resorcinol a benzoquinona
Se añadió 1000 mL de agua al matraz de tres bocas y luego se añadieron 0,05 mol de CuSO4. Agregar lentamente 1 mol de NaOH a pH 8 mientras se agita. A continuación, se añadieron al matraz 0,25 mol de resorcinol y se agitó, luego se calentó a 80 grados. Agregue 0.05 mol de CuSO4 en lotes 3 veces y continúe calentando y revolviendo. Durante el transcurso de la reacción, se observó un precipitado floculento de color marrón amarillento. Una vez completada la reacción, el sólido se filtró y se lavó, luego se secó y se pulverizó hasta obtener un polvo.
Paso 2: Reducción de benzoquinona a pirocatecol
Se añadieron 1000 ml de agua al matraz de tres bocas, luego se añadieron 0,5 mol de NaBH4 y la solución se agitó durante 30 min. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente 0,25 mol de benzoquinona. A medida que avanzaba la adición, se observaron cambios en la cinética de reacción y el color. Cuando la solución de reacción mostró un color marrón rojizo obvio, el valor de pH se ajustó a 4-5 con 1 mol de HCl. Luego, el producto se filtra y se lava, y se seca para obtener Pirocatecol.
Parte 2: Síntesis de clorhidrato de epinefrina
Paso 1: convertir el pirocatecol en 3,4-dihidroxifeniletanol
La reacción utilizó la reacción de Cannizzaro. Disolver la cantidad calculada de pirocatecol en 500 ml de agua, agregar lentamente 1,2 mol de formaldehído y finalmente agregar 1 mol de NaOH. Revuelva y caliente a 90 grados y observe el cambio de color de la muestra. Una vez completada la reacción, el reactivo se enfrió y filtró, y luego la solución se ajustó a pH 6-7. Luego recristalice con etanol para obtener 3,4-dihidroxifeniletanol.
Paso 2: convertir 3,4-dihidroxifeniletanol en clorhidrato de epinefrina
Primero, disuelva 1 mol de 3,4-dihidroxifeniletanol en 1000 ml de agua y luego agregue una cantidad adecuada de NaOH para alcalinizarlo. Caliéntelo a 60 grados y revuelva, luego agregue lentamente una cantidad adecuada de I2 y observe el cambio de color de la solución de reacción durante la reacción. Terminada la reacción, se calienta a 90 grados, se le agrega HCl para ajustarlo a acidez (pH≈4), y luego se recristaliza con etanol para obtener Clorhidrato de Epinefrina.
En este punto, hemos preparado con éxito el clorhidrato de epinefrina. La purificación, la determinación de sus propiedades físicas y químicas y la comparación con el clorhidrato de epinefrina conocido pueden garantizar que la calidad del medicamento preparado cumpla con los requisitos.
3. 2,5-Éster de ácido dihidroxibenzoico es el método sintético de materia prima:
La síntesis comienza con 2,5-dihidroxibenzoato y lo esterifica con Ac2O. Posteriormente, se convierte en clorhidrato de DL-epinefrina a través de una serie de pasos que incluyen hidroxialquilación, desprotección, tautomerización, glutaminación, etc. Este método tiene un cierto rendimiento y pureza.
El método de preparación del 2,5-dihidroxibenzoato de clorhidrato de epinefrina generalmente se puede dividir en los siguientes pasos:
3. 1. Esterificar ácido 2,5-dihidroxibenzoico con HCl para obtener oxicloruro de ácido 2,5-dihidroxibenzoico.
3. 2. La reacción del hidroxicloruro del ácido 2,5-dihidroxibenzoico con CDI (1,1'-carbonildiimidazol) en THF forma un intermedio activado por CDI.
3. 3. Reaccionar epinefrina con CDI intermedio en THF para generar 2,5-dihidroxibenzoato.
3. 4. La purificación de 2,5-dihidroxibenzoato se puede llevar a cabo mediante recristalización o cromatografía en columna.
Cabe señalar que la selección de reactivos químicos, el control de las condiciones de operación y otros detalles afectarán la selectividad y el rendimiento de la reacción, y la preparación de 2,5-dihidroxibenzoato de clorhidrato de epinefrina debe manejarse con cuidado para garantizar el rendimiento y la eficiencia de síntesis. Al mismo tiempo, la operación de reacción que involucra reactivos químicos tiene ciertos riesgos y debe llevarse a cabo en un laboratorio profesional, y se deben prestar atención a las medidas de seguridad necesarias.
4. D, L-fenilalanina es el método sintético de materia prima:
Este enfoque se basa en la detección del confort de los residuos de D,L-fenilalanina mediante espectroscopia infrarroja transformada de Fourier y otros métodos de caracterización estructural. Por ejemplo, primero esterificando D,L-fenilalanina al éster metílico correspondiente y luego a través de una serie de reacciones de reducción e hidroxilación, 6-hidroxiadrenalina se transforma en la estructura de DL-adrenalina. Este método tiene las ventajas de alto rendimiento y alta pureza.
En general, el clorhidrato de DL-epinefrina es un compuesto muy importante ampliamente utilizado en la investigación biomédica, farmacéutica y química. Varios métodos sintéticos enumerados anteriormente son todos métodos convencionales en la actualidad. Al seleccionar un método en particular, se deben considerar factores como la factibilidad del costo, el rendimiento, el tiempo requerido y los métodos de detección.