Cilengitida, número CAS 188968-51-6, fórmula molecular C27H40N8O7, peso molecular promedio 588,66. Es un polvo de color blanco a beige con buena solubilidad en agua, que puede disolverse hasta 10 mg/ml. Además, su solubilidad en DMSO también es alta, alcanzando mayor o igual a 29,43 mg/ml. Estos resultados indican que el silengepéptido tiene buena solubilidad, lo que resulta beneficioso para su aplicación en formulaciones farmacéuticas. El valor de densidad previsto es 1,41 ± 0,1 g/cm³, el punto isoeléctrico (PI) es 6,34 y la carga neta a pH=7.0 es -0,02. El coeficiente de acidez previsto (pKa) es 4,01 ± 0,10. El coeficiente de acidez es un parámetro importante que describe la acidez y alcalinidad de una sustancia, reflejando su capacidad para disociar iones de hidrógeno en solución. El valor de pKa indica que es relativamente estable en condiciones neutras o alcalinas, mientras que puede ser propenso a la disociación o degradación en condiciones ácidas. Por ejemplo, es un pentapéptido cíclico con una estructura y conformación espacial específicas. Esta estructura espacial y conformación tienen un impacto significativo en la unión y actividad biológica del silengepéptido a las integrinas. Pertenece a los inhibidores de integrinas. La integrina es un receptor de la superficie celular que participa en diversos procesos de desregulación de las células tumorales, incluido el crecimiento, la supervivencia y la infiltración del tumor, así como en la angiogénesis tumoral. La silunglutida ejerce efectos antitumorales al bloquear la unión de la integrina a la matriz extracelular, inhibiendo los procesos de señalización mediados por la integrina.
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Tapas de botellas y corchos personalizados:
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Fórmula química |
C27H40N8O7 |
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Masa exacta |
588 |
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Peso molecular |
589 |
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m/z |
588 (100.0%), 589 (29.2%), 590 (4.1%), 589 (3.0%), 590 (1.4%) |
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Análisis elemental |
C, 55.09; H, 6.85; N, 19.04; O, 19.02 |
Cilengitidaes un importante neurotransmisor y fármaco peptídico con amplios efectos farmacológicos y perspectivas de aplicación. Como inhibidor de integrinas, el silengepéptido regula principalmente los procesos de señalización celular uniéndose a receptores de integrinas, ejerciendo así diversos efectos farmacológicos.
1. Efecto inhibidor de la integrina
Como potente antagonista de integrinas, puede atacar específicamente las integrinas en la superficie de las proteínas V 3 y V 5 de las células tumorales. La integrina es un receptor de la superficie celular que participa en diversos procesos de desregulación de las células tumorales, incluido el crecimiento, la supervivencia, la infiltración y la angiogénesis tumoral. La silunglutida bloquea la interacción entre la integrina y la matriz extracelular uniéndose a los receptores de integrina, inhibiendo así los procesos de señalización mediados por integrina. Este efecto inhibidor puede inhibir la proliferación, migración e invasión de células tumorales, inducir la apoptosis de las células endoteliales y, por tanto, ejercer efectos anti-tumorales.
2. Efecto antitumoral
El efecto anti-tumoral es uno de sus principales efectos farmacológicos. En modelos animales y ensayos clínicos, ha demostrado potencial terapéutico para varios tumores, incluidos glioblastoma, melanoma, cáncer de pulmón, etc. Al inhibir la señalización mediada por integrinas, se bloquean las vías de crecimiento y supervivencia de las células tumorales, inhibiendo así el crecimiento y la propagación del tumor. Además, puede aumentar los beneficios terapéuticos asociados con los fármacos citotóxicos y mejorar el efecto letal sobre las células tumorales.
3. El impacto en la angiogénesis
Las integrinas juegan un papel importante en el proceso de angiogénesis. Al inhibir la integrina V 3 y V, la actividad de 5 puede inhibir la proliferación y migración de células endoteliales, inhibiendo así la angiogénesis tumoral. Este efecto inhibidor puede bloquear el suministro de sangre a las células tumorales, inhibiendo aún más el crecimiento y la propagación del tumor.
4. Efecto inmunomodulador
También tiene un efecto inmunomodulador. Al unirse a los receptores de integrinas, puede afectar la activación y función de las células inmunes, regulando así la respuesta inmune del cuerpo. Este efecto regulador inmunológico puede mejorar la inmunidad antitumoral del cuerpo y mejorar la efectividad del tratamiento.
5. Otros efectos farmacológicos
Además de los efectos antes mencionados, también tiene algunos otros efectos farmacológicos. Por ejemplo, puede afectar los procesos de adhesión, migración e invasión celular, inhibiendo así la metástasis y la propagación de células tumorales. Además, también puede afectar el metabolismo y la apoptosis de las células, ejerciendo así diversos efectos terapéuticos.
En general, sus propiedades farmacológicas se reflejan principalmente en su efecto inhibidor de integrinas, efecto antitumoral, impacto en la angiogénesis, efecto inmunomodulador y otros efectos farmacológicos. Estos efectos hacen del sildenafil un fármaco con amplias perspectivas de aplicación. Sin embargo, se necesitan más investigaciones y exploración sobre sus mecanismos farmacológicos para obtener una comprensión más profunda de sus efectos terapéuticos y su seguridad en diferentes enfermedades.
Cilengitidaes un pentapéptido cíclico con estructura espacial y actividad biológica específicas. La síntesis de laboratorio de sildenafil generalmente implica múltiples pasos, incluida la síntesis, ciclación y purificación de la cadena peptídica.
1.Síntesis de cadenas peptídicas.
- Paso 1: Proteger la activación de los aminoácidos.
En primer lugar, es necesario seleccionar grupos protectores apropiados para proteger los aminoácidos requeridos, con el fin de evitar reacciones innecesarias durante la síntesis de cadenas peptídicas. Posteriormente, los aminoácidos protegidos se hacen reaccionar con reactivos de activación (como el éster de N-hidroxisuccinimida) para generar los correspondientes intermediarios de activación de aminoácidos.
Ejemplo de ecuación química:
R-AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU
Entre ellos, R representa la cadena lateral de aminoácidos, AA representa aminoácidos y NHS es N-hidroxisuccinimida.
- Paso 2: Formación de enlaces peptídicos
El aminoácido intermedio activado reacciona con el siguiente aminoácido (o su forma activada) para formar un enlace peptídico. Este paso normalmente se lleva a cabo en presencia de disolventes y catalizadores apropiados (como bases).
Ejemplo de ecuación química:
R1-AA1-O-NSU+R2-AA2-OH → R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-OH
Entre ellos, R₁ y R₂ representan las cadenas laterales de dos aminoácidos adyacentes, mientras que AA₁ y AA₂ representan dos aminoácidos adyacentes.
- Paso 3: extienda gradualmente la cadena peptídica
Repita el paso 2 y conecte gradualmente los aminoácidos necesarios a la cadena peptídica hasta que se sintetice una cadena peptídica lineal completa. Cada paso debe garantizar una reacción completa y eliminar los aminoácidos y subproductos- que no hayan reaccionado.
2.Ciclación de cadenas peptídicas.
- Paso 4: seleccione el método de ciclación apropiado
La silunglutida es un pentapéptido cíclico, por lo que necesita formar un bucle en ambos extremos de la cadena peptídica. Los métodos de ciclación comunes incluyen la acilación intramolecular, el método del tioéster, etc. La elección del método depende de la secuencia específica de la cadena peptídica y de la estructura del anillo deseado.
- Paso 5: reacción de ciclación
Coloque la cadena peptídica lineal en condiciones adecuadas (como temperatura, pH, disolvente, etc.) para sufrir la reacción de ciclación. Este paso suele tardar más en completarse para garantizar una ciclación completa.
Ejemplo de ecuación química (usando la acilación intramolecular como ejemplo):
R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-CO-NH-NH-R3-AA3-CO-NH-R4-R4-AA4-CO-NH-R5-AA5-OH →
R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-CO-NH-R3-AA3-CO-NH-R4-R4-AA4-CO-NH-R5-AA5-CO-NH-R1
3.Purificación e identificación
- Paso 6: Purificación
Las materias primas sin reaccionar, los subproductos-y otras impurezas se eliminan mediante métodos de purificación adecuados (como cromatografía líquida de alto rendimiento, filtración en gel, etc.) para obtener silengitida de alta pureza.
- Paso 7: Identificación
Utilice múltiples métodos (como espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear, etc.) para identificar el producto purificado y garantizar que su estructura y pureza cumplan con los requisitos.
¿Cuáles son los efectos secundarios?
Como inhibidor de la integrina, esta sustancia se utiliza en ensayos clínicos para tratar el glioblastoma y otros tumores. A continuación se detallan algunos efectos secundarios y precauciones de cilengitida:
Toxicidad y tolerabilidad.
En ensayos clínicos, ha demostrado una toxicidad limitada y puede administrarse de forma segura en dosis de hasta 2400 mg/m². En ensayos clínicos de tumores cerebrales pediátricos, aunque no se observó toxicidad limitante de dosis (DLT), se registraron tres casos de hemorragia intratumoral grave (ITH).
Riesgo de sangrado
En un ensayo clínico dirigido a tumores cerebrales refractarios en niños, aunque la dosis de 1800 mg/m² no aumentó el riesgo de PTH, se registraron algunos episodios hemorrágicos.
Vida media-del fármaco
Su vida media-es de aproximadamente 3 a 5 horas, lo que indica que requiere una administración regular para mantener una concentración sanguínea eficaz del fármaco.
Ninguna respuesta objetiva
En algunos ensayos clínicos, aunque mostró cierta actividad biológica, no se observó respuesta completa (CR) ni respuesta parcial (PR).
Efecto sinérgico con otros tratamientos.
Puede crear sinergia con métodos de tratamiento establecidos, como la radioterapia (RT) y la quimioterapia, para mejorar la eficacia del tratamiento.
normalización vascular
Como inhibidor de las integrinas, puede reducir la invasión local y las metástasis causadas por la radioterapia al normalizar los vasos sanguíneos del tumor.
Dosis-dependiente
En modelos preclínicos, la concentración plasmática máxima que demuestra efectos antitumorales se obtiene en dosis mayores o iguales a 120 mg/m².
Entrega de medicamentos
En un estudio dirigido a pacientes con glioblastoma recurrente, su concentración en el tejido tumoral fue significativamente mayor que en el plasma, lo que indica que puede administrarse eficazmente a los tumores cerebrales.
Cilengitida(EMD 121974) es un inhibidor de la integrina pentapéptido cíclico desarrollado por Merck KGaA en Alemania, utilizado principalmente para inhibir la angiogénesis tumoral y el tratamiento del cáncer. Su descubrimiento surge de una investigación en profundidad-sobre la molécula de adhesión celular integrina, especialmente el papel de las integrinas v 3 y v 5 en el crecimiento tumoral y la metástasis. Las integrinas son una clase importante de receptores de la superficie celular que median en la interacción entre las células y la matriz extracelular (MEC), afectando la migración, proliferación y supervivencia celular. En 1986, científicos como Richard Hynes y Erkki Ruoslahti describieron por primera vez sistemáticamente la familia de las integrinas y descubrieron que desempeñan un papel fundamental en la invasión y metástasis de tumores. En la década de 1990, una investigación encontró que las integrinas v 3 y v 5 se expresaban altamente en las células endoteliales vasculares y desempeñaban un papel clave en la angiogénesis tumoral. La teoría de la "terapia antiangiogénica" propuesta por Judah Folkman promueve aún más el desarrollo de fármacos dirigidos a las integrinas, ya que la inhibición de estos receptores puede bloquear el suministro de sangre a los tumores, inhibiendo así su crecimiento. Las integrinas se unen a proteínas de la ECM como la fibronectina y la fibronectina reconociendo la secuencia de arginina glicina aspartato (RGD). Por lo tanto, los científicos comenzaron a diseñar inhibidores peptídicos o de moléculas pequeñas que contienen secuencias RGD para bloquear competitivamente la función de las integrinas. En 1994, científicos del Instituto Max Planck de Alemania colaboraron con Merck para desarrollar una serie de inhibidores de integrinas de alta afinidad basados en péptidos RGD cíclicos. Mediante la optimización estructural, descubrieron que la conformación circular puede mejorar la estabilidad y la capacidad de unión de los péptidos. Entre numerosas moléculas candidatas, cilengitida (inicialmente denominada EMD 121974) destaca por su alta selectividad hacia las integrinas v 3 y v 5 y sus excelentes propiedades farmacocinéticas. Su estructura química es un pentapéptido cíclico (c (RGDef (N-Me) V)), que mejora la estabilidad metabólica mediante la modificación de la metilación.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la cilengitida?
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Un péptido Arg-Gly-Asp cíclico con posible actividad antineoplásica. La cilengitida se une e inhibe las actividades de las integrinas alfa(v)beta(3) y alfa(v)beta(5), inhibiendo así las interacciones entre células-células endoteliales, las interacciones entre células-células endoteliales y la angiogénesis.
¿Cuál es la vida media de la cilengitida?
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Sin embargo, la cilengitida tiene una vida media-corta, de 3 a 5 horas, sin evidencia de acumulación del fármaco.
¿Cuál es la solubilidad de la cilengitida?
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La cilengitida (sal de trifluoroacetato) es soluble en disolventes orgánicos como etanol, DMSO y dimetilformamida. La solubilidad de cilengitida en estos disolventes es de aproximadamente 1, 20 y 30 mg/ml, respectivamente.
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